新生兒窒息后血清髓鞘堿性蛋白、促紅細胞生成素受體、胰島素樣生長因子-1的表達及臨床意義

張肖 蘭海霞

內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特010051

新生兒窒息后血清髓鞘堿性蛋白、促紅細胞生成素受體、胰島素樣生長因子-1的表達及臨床意義

張肖 蘭海霞

內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特010051

目的研究血清髓鞘堿性蛋白(MBP)、促紅細胞生成素受體(EPOR)、胰島素樣生長因子.1(IGF.1)在診斷新生兒窒息的意義，以及MBP、EPOR、IGF.1之間的相關性及其臨床意義。方法選擇74例有窒息病史的新生兒為觀察組，37例無窒息病史的新生兒為對照組，均于出生后24 h內采集靜脈血，離心取上清，ELISA法檢測其EPOR、MBP、IGF.1含量，并作統計學分析。結果足月窒息組血清MBP［(5.81±1.83)μg/L］及EPOR［(404.98± 152.75)ng/L］較足月新生兒組血清MBP［(2.57±0.77)μg/L］及EPOR［(269.58±51.36)ng/L］顯著升高(t=6.974，P＜0.01；t=3.541，P＜0.01)；血清IGF.1［(36.29±11.43)μg/L］較足月新生兒組血清IGF.1［(62.25±11.97)μg/L］顯著降低(t=7.529，P＜0.01)。早產窒息組血清MBP［(7.81±2.38)μg/L］及EPOR［(338.85±104.64)ng/L］較早產兒組血清MBP［(3.41±1.32)μg/L］及EPOR［(216.14±45.70)ng/L］顯著升高(t=7.676，P＜0.01；t=4.995，P＜0.01)；血清IGF.1［(26.99±8.65)μg/L］較早產兒組血清IGF.1［(52.56±15.36)μg/L］顯著降低(t=8.262，P＜0.01)。IGF.1與MBP、EPOR呈明顯的負相關(r=.0.694，P＜0.01；r=.0.489，P＜0.01)，MBP與EPOR呈明顯的正相關(r=0.687，P＜0.01)。結論EPOR、MBP、IGF.1早期的聯合檢測對評估新生兒缺血缺氧程度具有一定的意義，對腦損傷的早期診斷有一定的輔助意義。

髓鞘堿性蛋白；促紅細胞生成素受體；胰島素樣生長因子-1；腦損傷；窒息；新生兒

大腦是全身耗氧量最大的器官，對缺氧最敏感。如果腦動脈血流中斷10～30 s，腦細胞由于缺血缺氧將受到輕度損害；若血流中斷3～5 min，大腦細胞將受到嚴重損害且較難修復；假如血流持續完全中斷達30 min，將發生不可逆的損害，細胞壞死，功能喪失。因此，早期診斷新生兒窒息引起的缺氧缺血性腦損傷性疾病非常重要。若早期進行干預治療，可明顯減小并發癥及后遺癥的發生率。目前臨床上對新生兒窒息缺氧等腦損傷性疾病的臨床判斷主要依賴于Apgar評分，影像學檢查，血清NSE檢測等。Apgar評分是國際上公認的評價新生兒臨床狀況的方法，被廣泛應用于新生兒的窒息診斷［1］，有研究表明，Apgar評分的高低與窒息程度并不存在正比例關系［2］，因此單依據Apgar評分來診斷早產兒窒息是不可靠的。傳統的影像學檢查對于腦損傷的檢測使用已久，但是對缺血性腦損傷的診斷在時間上存在一定的局限性。近幾年，神經元特異性烯醇化酶(neuron.specific enolase，NSE)研究較熱，為神經細胞、神經內分泌細胞內的一種γ烯醇化酶。但是中樞神經系統之外的一些組織或器官的病變或損傷也可引起NSE升高，如心臟損傷、嚴重軟組織損傷、乳腺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、小細胞肺癌、結直腸癌、膽道阻塞、慢性阻塞性肺疾病等，在一些正常人中也可出現一定比例的假陽性反應［3］。因此，單獨檢測血清NSE水平對診斷新生兒窒息特異性不高。尋找其他更敏感的檢測缺氧腦損傷的檢測因子或聯合幾個檢測因子提高其診斷率顯得尤為必要。本文旨在探討新生兒窒息后血清MBP、EPO.R、IGF.1的聯合檢測的意義，結合目前已有檢測手段，或許可以進一步完善窒息缺氧等腦損傷的檢測方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察組74例患兒均為2012年3月～2013年3月于解放軍第253醫院及內蒙古自治區婦幼保健院新生兒科住院患兒，按照胎齡分為足月窒息組與早產窒息組。足月窒息組34例，胎齡37～42周；體重2.5～4.0 kg；男嬰16例，女嬰18例。早產窒息組40例，胎齡32～37周；體重1.8～2.5 kg；男嬰22例，女嬰18例。根據Apgar評分及頭顱CT和核磁檢查足月窒息組及早產窒息組又分別分為輕度窒息組、中度窒息組及重度窒息組。生后1 min Apgar評分6～7分為輕度窒息組，生后1 min Apgar評分4～5分為中度窒息組，生后1 min Apgar評分0～3分為重度窒息組。對照組37例為同期出生無缺氧窒息史且Apgar評分為8～10分的新生兒，按照胎齡及體重分為足月新生兒組與早產兒組。其中足月新生兒組17例，孕齡37～42周；體重2.5～4.0 kg；男嬰9例，女嬰8例。早產兒組20例，孕齡32～37周；體重1.8～2.5 kg；男嬰4例，女嬰16例。均無嚴重感染、肝臟疾病、先天性畸形及代謝性疾病、染色體異常、母親內分泌性等疾病。各新生兒組性別、分娩方式、胎齡比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會通過，并經家屬同意簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標本采集觀察組與對照組均于生后24 h內取靜脈血5 mL，室溫靜置2 h離心(3000 r/min，10 min，離心半徑10 cm)，分離血清，并分置于Eppendorf管中，.70℃冰箱保存待測。

1.2.2 檢測方法采用雙抗體夾心酶聯免疫法測定血清MBP、EPOR、IGF.1含量，試劑盒購自美國CUSABIO公司，測量范圍分別為0.156～15 μg/L，47～3000 ng/L，7.8～500 μg/L。實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書要求進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學處理，計量資料以均數±標準差(s)表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，多樣本均數比較采用單因素方差分析(one. way ANOVA)。MBP、EPOR、IGF.1之間的相關性分析采用Pearson相關，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 足月窒息組患兒與足月新生兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平的比較

足月窒息組MBP、EPOR血清水平明顯高于足月新生兒組，差異有高度統計學意義(t=6.974，P＜0.01；t=3.541，P＜0.01)；IGF.1水平窒息組與對照組比較顯著降低，差異有高度統計學意義(t=7.529，P＜0.01)。見表1。

表1 足月窒息組與足月新生兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

表1 足月窒息組與足月新生兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

注：MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長因子.1

組別例數M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )足月新生兒組足月窒息組1 7 3 4 t值P值2 . 5 7 ± 0 . 7 7 5 . 8 1 ± 1 . 8 3 6 . 9 7 4＜0 . 0 1 2 6 9 . 5 8 ± 5 1 . 3 6 4 0 4 . 9 8 ± 1 5 2 . 7 5 3 . 5 4 1＜0 . 0 1 6 2 . 2 5 ± 1 1 . 9 7 3 6 . 2 9 ± 1 1 . 4 3 7 . 5 2 9＜0 . 0 1

2.2 足月窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較

重度窒息組血清MBP、EPOR水平明顯高于輕、中度窒息組(P＜0.01)，中度窒息組血清MBP、EPOR水平高于輕度窒息組(P＜0.01、P＜0.05)。輕度窒息組血清IGF.1水平高于中、重度窒息組(P＜0.05、P＜0.01)，且中度窒息組血清IGF.1水平顯著高于重度窒息組(P＜0.01)。見表2。

2.3 早產窒息組與早產兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較

早產窒息組MBP、EPOR血清水平明顯高于早產兒組，差異有高度統計學意義(t=7.676，P＜0.01；t= 4.995，P＜0.01)，IGF.1較早產兒組顯著降低，差異有高度統計學意義(t=8.262，P＜0.01)。見表3。

表2 足月窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（s）

表2 足月窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（s）

注：與中度組比較，t=.6.648，aP＜0.01；t=.2.599，bP＜0.05；t= 2.070，cP＜0.05。與重度組比較，t=.13.202，dP＜0.01；t=.7.029，gP＜0.01；t=7.574，fP＜0.01；t=11.325，gP＜0.01；t=6.010，kP＜0.01；MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長因子.1

組別例數M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )輕度窒息組中度窒息組重度窒息組1 6 1 0 8 4 . 1 3 ± 0 . 4 0ad6 . 1 9 ± 0 . 5 4g8 . 2 2 ± 0 . 5 7 3 0 8 . 5 0 ± 6 8 . 3 8bf3 9 3 . 7 8 ± 9 9 . 3 4h6 1 1 . 9 4 ± 1 2 9 . 9 3 4 3 . 6 3 ± 5 . 5 8cg3 8 . 0 3 ± 8 . 2 5k1 9 . 4 4 ± 3 . 1 1

表3 早產窒息組與早產兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

表3 早產窒息組與早產兒組患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

注：MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長因子.1

組別例數M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )早產新生兒組早產窒息組2 0 4 0 3 . 4 1 ± 1 . 3 2 7 . 8 1 ± 2 . 3 8 2 1 6 . 1 4 ± 4 5 . 7 0 3 3 8 . 8 5 ± 1 0 4 . 6 4 5 2 . 5 6 ± 1 5 . 3 6 2 6 . 9 9 ± 8 . 6 5

2.4 早產窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較

重度窒息組血清MBP、EPOR水平高于輕、中度窒息組，差異有統計學意義(P＜0.01或P＜0.05)；中度窒息組血清MBP、EPOR水平較輕度窒息組血清MBP、EPOR水平明顯升高(P＜0.01)。輕度窒息組血清IGF.1水平高于中、重度窒息組(P＜0.01或P＜0.05)，中度窒息組血清IGF.1水平顯著高于重度窒息組(P＜0.01)。見表4。

表4 早產窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

表4 早產窒息組各亞組（輕、中、重）患兒血清MBP、EPOR、IGF-1水平比較（±s）

注：與中度組比較，t=4.892，aP＜0.01；t=3.863，bP＜0.01；t= 4.855，cP＜0.01。與重度組比較，t=5.830，dP＜0.01；t=4.937，eP＜0.01；t=7.592，fP＜0.01；t=3.214，gP＜0.01；t=2.733，hP＜0.05；t= 2.937，kP＜0.05；IGF.1；MBP：髓鞘堿性蛋白；EPOR：促紅細胞生成素受體；IGF.1：胰島素樣生長因子.1

組別例數M B P ( μ g / L ) E P O R ( n g / L ) I G F . 1 ( μ g / L )輕度窒息組中度窒息組重度窒息組1 7 1 5 8 6 . 0 9 ± 1 . 2 9ad8 . 1 8 ± 1 . 1 1g1 0 . 7 7 ± 2 . 7 8 2 6 8 . 0 6 ± 7 0 . 8 6be3 5 6 . 4 1 ± 5 6 . 5 7h4 5 6 . 3 3 ± 1 5 0 . 5 2 3 4 . 2 2 ± 5 . 8 2cf2 3 . 9 7 ± 6 . 1 2k1 7 . 3 1 ± 3 . 3 6

2.5 相關性分析

對血清MBP、EPOR、IGF.1水平進行相關性分析，IGF.1與MBP、EPOR呈明顯的負相關(r=.0.694，P＜0.01；r=.0.489，P＜0.01)，MBP與EPOR呈明顯的正相關(r=0.687，P＜0.01)。從三種因子的相關性關系可以看出隨血清IGF.1降低，MBP及EPOR均升高，但二者升高的幅度不一致。

3 討論

很多研究已經證明缺氧缺血引起的遲發性腦損傷以細胞凋亡為主，通常自缺氧缺血后6～12 h開始。在發生缺血缺氧的病理過程中，如果及時恢復血流可避免神經細胞死亡。但是在長時間的嚴重缺血缺氧后恢復血流反而加劇其損傷程度［4］，可見及時發現窒息的存在并早期評估其窒息程度非常重要。圍生期窒息引起的新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是兒科常見病多發病，也是兒童時期如腦癱、智力障礙、癲癇等的常見原因之一，給社會和家庭帶來沉重的負擔，同時也降低了國民素質。HIE逐漸成為近年來國內外研究的熱點，尤其在早期血清學的檢測上。現在研究較多的是MBP、NSE等，可作為判斷中樞神經系統破壞程度的指標，對判斷病情嚴重程度和預后及指導治療有重要意義。窒息新生兒產后12 h血清NSE升高，第1、3天仍維持較高水平，輕度HIE患兒7 d后恢復正常，而中重度HIE患兒7 d后仍保持較高水平［5］。本實驗通過免疫酶聯反應檢測EPOR血清水平旨在尋找一種較NSE敏感或可彌補NSE的潛在缺陷的檢測指標。Nagdyman等［6］研究發現，窒息后24 h內血清NSE水平不能預測窒息新生兒的長期預后且存在一定的假陽性率［3］。張志敏等［7］通過結扎足月妊娠待產母鼠雙側子宮動脈制作宮內窘迫大鼠模型，發現新生大鼠腦組織內EPOR蛋白及mRNA在生后2 h內即迅速增加，且3 d內持續增加，7 d仍維持較高水平。EPOR聯合MBP、IGF.1的血清水平，可能對于輔助診斷新生兒腦損傷具有一定的臨床意義。

EPOR在腦內不僅表達于神經細胞而且表達于非神經細胞，介導促紅細胞生成素(EPO)的神經保護作用及抗凋亡作用。EPOR表達缺乏的鼠可以因選擇性表達的EPOR而免受缺氧腦損傷，但是此種EPOR由造血組織控制表達而不是大腦的神經組織［8］。用NO培養神經細胞可誘導EPOR的表達，即使在沒有外源性EPO存在的情況下，仍然可以發揮其神經保護作用，使得神經細胞免受缺氧損害［9］。本研究發現圍生期發生窒息的患兒生后24 h內血清EPOR水平較正常足月兒升高，這與Spandou等［10］、Chen等［11］報道的發生缺血缺氧時EPOR蛋白表達增加相同。不少實驗研究［12.15］均表明，重型顱腦損傷患者血清及腦脊液中EPOR的濃度較對照組明顯升高，血清EPOR濃度在24 h升至高峰，7 d EPOR濃度下降不明顯，仍維持在較高水平。這說明成人與新生兒一樣顱腦損傷后EPOR的表達均增加，國外有研究證明神經祖細胞較發育成熟的神經細胞EPOR的表達水平明顯升高［16］，但不能排除其他組織損傷引起的EPOR升高。組織、腦脊液以及血清中EPOR的檢測水平在發生缺血缺氧后可能存在一定程度的一致性尚需進一步研究。

IGF.1是一組具有生長激素樣促生長作用、又具有胰島素樣調節代謝功能的蛋白。近年來發現IGF.1在中樞神經系統疾病中起重要作用［17］，與新生兒窒息病理過程、HIE發病機制均密切相關。有研究發現胎鼠發育成成年鼠的各個階段腦組織中都可檢測到IGF.1且明顯高于成年鼠［18］。本實驗中，血清IGF.1在足月窒息組較足月新生兒組低，早產窒息組較早產新生兒組低，這與奚寶珊等［19］、Satar等［20］、Gazzolo等［21］報道相似。MBP是髓鞘蛋白的主要成分之一，在髓鞘的形成中起著重要作用，并維持中樞神經系統髓鞘結構和功能的穩定。生理狀態下，腦組織MBP的含量很低，一般很難測出，當腦損傷病變累及髓鞘時，MBP可釋放入腦脊液和血液中，導致其含量升高，故MBP含量變化能特異地反映髓鞘脫失程度進而反映神經組織病損程度，是中樞神經系統損害和急性脫髓鞘的有效生化指標［22］。本實驗研究表明相同胎齡有窒息病史的患兒較同胎齡正常兒MBP、EPOR升高，IGF.1降低，且差異有高度統計學意義(P＜0.01)。國外有研究發現EPO及其受體(EPOR)在胚胎和中樞神經系統有表達，但胎齡越小其在中樞神經系統內表達水平越低［23］。這與本文檢測結果相同。早產兒腦損傷主要表現為腦白質損害。早產兒由于其特殊的解剖生理結構，其腦損傷臨床表現與足月兒有很大差別，在病因、發病機制、神經生理學等方面也有很大不同。新生兒尤其是早產兒血腦屏障發育不完善，這些均可能成為早產兒MBP、EPOR高于足月兒，IGF.1較足月兒有所降低的原因［24.27］。也有研究表明低體重兒較正常出生體重兒IGF.1低或小于胎齡兒較適于胎齡兒IGF.1低［28］。本文的不足之處在于沒有動態觀測三個檢測指標的血清水平，在不同時間點其三者之間是否具有一定的規律性可循，血清、腦脊液以及蛋白表達水平上三者是否也具有IGF.1與MBP、EPOR呈現負相關，MBP與EPOR呈現正相關的關系，尚需進一步研究。

圍生期窒息為新生兒高傷殘率和高病死率的重要原因之一，常引起嚴重腦組織損傷，從而導致新生兒HIE和(或)新生兒腦室內出血(IVH)的發生［2］，但是并不是所有的早產兒IVH均是由窒息引起的。IVH是多因素的，無窒息組也可能發生IVH［2,29,30］，由此看來僅僅依靠臨床表現來評判有無腦損傷的Apgar評分也有其局限性。在國內，頭顱B超、CT、MRI是目前診斷新生兒腦損傷的主要影像學技術。近年來，由于B超及CT的定位性差，診斷率低等原因，逐漸被MRI代替。日本京都醫科大學H.Yoshioka教授研究發現HIE的大鼠在窒息發生24 h后，僅10%皮層神經元有缺血性損傷改變，2 h后70%以上的皮層神經元顯示缺血性改變［31］。因此，MRI也就較血清檢測因子在腦損傷的診斷時間上晚了一步。EpoR、IGF.1、MBP的聯合檢測對于腦損傷的輔助診斷可能具有一定的意義，協助早期發現腦損傷的存在，并及時采取針對性治療措施，降低患兒病死率及遠期致殘率，對反映病情的變化趨勢及判斷腦損傷預后可能也具有一定的參考價值。

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The expression of serum myelin basic protein,erythropoietin receptor,insulin-like growth factor-1 and its clinical significance after neonatal asphyxia

ZHANG XiaoLAN HaixiaInner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot010051,China

Objective To investigate the relation among the serum myelin basic protein（MBP）and erythropoietin receptor（EPOR）and insulin.like growth factor 1（IGF.1）with asphyxial neonates.Methods Venous blood was collected in 74 neonates（hypoxia group）and 37 neonates（control group）within 24 h.The centrifugal supernatant was taken.ELISA method was used to assayed the serum levels of EPOR,MBP,IGF.1.Results Full.term asphyxia group serum MBP［（5.81±1.83）μg/L］and EPOR［（404.98±152.75）ng/L］significantly increased,which compared with full.term newborn group serum MBP［（2.57±0.77）μg/L］and EPOR［（269.58±51.36）ng/L］（t=6.974,P＜0.01;t=3.541,P＜0.01）; serum IGF.1［（36.29±11.43）μg/L］was less than that［（62.25±11.97）μg/L］in full.term newborn group（t=7.529,P＜0.01）.Preterm birth asphyxia group serum MBP［（7.81±2.38）μg/L］and EPOR［（338.85±104.64）ng/L］were significantly higher than serum MBP［（3.41±1.32）μg/L］and EPOR［（216.14±45.70）ng/L］in preterm group（t=7.676,P＜0.01;t =4.995,P＜0.01）;serum IGF.1［（26.99±8.65）μg/L］was significantly lower than serum IGF.1［（52.56±15.36）μg/L］in preterm children（t=8.262,P＜0.01）.There were significant negative correlations between IGF.1 and MBP,EPOR（r=.0.694,P＜0.01;r=.0.489,P＜0.01）,there was a significant positive correlation between MBP and EPOR（r= 0.687,P＜0.01）.Conclusion These results suggest that there is a rapid response of EPOR,MBP,IGF.1 to the hypoxic.ischemic stimulus.It can be meaningful for assess the degree of hypoxia and diagnosis of cerebral injury.

Myelin basic protein;Erythropoietin receptor;Insulin.like growth factor 1;Brain injury;Neonates;Asphyxia

R722.12

A

1673-7210（2014）02（a）-0029-05

2013.11.01本文編輯：張瑜杰)

內蒙古自治區科技計劃項目(編號20120406)。[作者簡介]張肖(1987.2.)，女，內蒙古醫科大學2011級兒科學專業在讀碩士研究生；研究方向：新生兒疾病。

蘭海霞(1969.2.)，女，碩士生導師，主要從事兒科呼吸道疾病及新生兒疾病的臨床與研究。