丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥肝功能影響情況的對比研究

應(yīng)愛華 高天舒

1.浙江省溫嶺市第四人民醫(yī)院內(nèi)科，浙江溫嶺317511；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧沈陽110032

丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥肝功能影響情況的對比研究

應(yīng)愛華1高天舒2

1.浙江省溫嶺市第四人民醫(yī)院內(nèi)科，浙江溫嶺317511；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧沈陽110032

目的探究并分析甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶對甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者肝功能的影響。方法選取溫嶺市第四人民醫(yī)院內(nèi)科2010年1月～2013年1月106例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者為研究對象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者分為A組和B組，甲巰咪唑初始劑量為30 mg/d，丙硫氧嘧啶300 mg/d，根據(jù)患者病情逐漸減至甲巰咪唑5～10 mg/d，丙硫氧嘧啶50～100 mg/d進(jìn)行治療，維持2年時(shí)間，比較治療后兩組患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)變化情況。結(jié)果B組患者肝損傷發(fā)生率為26.42%，明顯高于A組(11.32%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但是，A組患者肝損傷發(fā)生時(shí)間為(18.74±7.68)d，明顯早于B組［(41.65±8.27)d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，丙硫氧嘧啶所致肝損傷以血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高為主，占78.57%，甲巰咪唑所致肝損傷以膽紅素升高為主，占66.67%，兩組患者肝功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同特點(diǎn)，B組患者與A組患者肝功能損傷程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論甲巰咪唑較丙硫氧嘧啶更易出現(xiàn)肝損傷，但是，甲巰咪唑出現(xiàn)肝損傷時(shí)間稍早于丙硫氧嘧啶；丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷多數(shù)為輕度性肝損傷，丙硫氧嘧啶所致肝損傷以血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，甲巰咪唑所致肝損傷以膽紅素升高為主。

丙硫氧嘧啶；甲巰咪唑；甲狀腺功能亢進(jìn)；肝功能

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是內(nèi)分泌科最常見的疾病之一，該病患者因某種因素導(dǎo)致甲狀腺產(chǎn)生過多的甲狀腺激素而引起的甲狀腺毒癥。治療上，方案眾多，有抗甲狀腺藥物、碘131治療和手術(shù)治療［1.2］。但是，仍以抗甲狀腺藥物治療最為常見，尤其初次確診患者，丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑是臨床上最常用的抗甲狀腺藥物，患者治療緩解率達(dá)40%～50%，但是，仍有很多患者出現(xiàn)肝功能異常［3.4］。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為丙硫氧嘧啶較甲巰咪唑更易出現(xiàn)肝功能損傷，但是，也有回顧性研究認(rèn)為口服甲巰咪唑較丙硫氧嘧啶更易致肝損傷，有時(shí)可十分嚴(yán)重，甚至?xí)?dǎo)致患者死亡［5.6］。為臨床治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥用藥提供參考，本研究選取溫嶺市第四人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)內(nèi)科2010年1月～2013年1月門診和收治的106例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者為研究對象進(jìn)行前瞻性觀察，患者分別接受甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院內(nèi)科2010年1月～2013年1月門診和收治的106例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者為研究對象。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者分為A組和B組。A組53例患者中，男21例，女32例；年齡18～65歲，平均(30.86±9.27)歲；平均血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶為(36.56±21.73)U/L，平均谷草轉(zhuǎn)氨酶為(37.65± 22.47)U/L，平均血清堿性磷酸酶為(107.73±68.55)U/L，平均血清總膽紅素為(13.61±6.83)μmol/L。B組53例患者中，男22例，女31例；年齡19～66歲，平均(31.72± 10.81)歲；平均血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶為(36.14±22.43)U/L，平均谷草轉(zhuǎn)氨酶為(37.62±21.45)U/L，平均血清堿性磷酸酶為(107.68±67.51)U/L，平均血清總膽紅素為(13.63±6.85)μmol/L。兩組患者性別構(gòu)成、平均年齡和肝功能指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

A組患者治療方案：初始劑量30 mg/d甲巰咪唑(上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的，國藥準(zhǔn)字H31021773)，至患者臨床癥狀明顯改善且患者的甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后逐漸減量，最后以最小維持量維持治療，維持在5～10 mg/d。B組患者治療方案：初始計(jì)量300 mg/d(上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的，國藥準(zhǔn)字H31021082)丙硫氧嘧啶，至患者臨床癥狀明顯改善且患者的甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后逐漸減量，最后以最小維持量維持治療，維持在50～100 mg/d，維持2年時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者血清總膽紅素、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清堿性磷酸酶、肝損傷、肝損傷發(fā)生時(shí)間和藥物性肝損傷分級等各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 藥物性肝損傷及其分級評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]

1.4.1 藥物性肝損傷評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)符合以下情況之一：①患者無肝炎病毒感染或自身免疫性肝炎，在排除使用其他可能導(dǎo)致肝損傷的藥物作用下，患者用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)肝功能損傷的生化檢查異常，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清堿性磷酸酶或血清總膽紅素至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。②患者無肝炎病毒感染或自身免疫性肝炎，患者用藥前肝功能有輕度異常，用藥后進(jìn)行性加重。

1.4.2 藥物性肝損傷分級評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①亞臨床肝損傷：患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶在2～3倍之間，或血清堿性磷酸酶在2～3倍之間，且患者無肝炎臨床癥狀和體征或黃疸表現(xiàn)。②輕度肝損傷：患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞3倍，伴或不伴血清總膽紅素水平異常升高，或血清堿性磷酸酶＞3倍伴或不伴血清總膽紅素水平的異常升高；同時(shí)，患者還有不同程度的肝炎癥狀和體征或黃疸表現(xiàn)。③顯著肝損傷：患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞200 U/L或血清總膽紅素＞66 μmol/L，患者還伴有明顯肝炎癥狀和體征或黃疸表現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后肝功能情況比較

B組患者肝損傷發(fā)生率為26.42%，明顯高于A組(11.32%)，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但是，A組患者肝損傷發(fā)生時(shí)間為(18.74±7.68)d，明顯早于B組［(41.65±8.27)d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療后肝功能損傷情況比較

2.2 兩組治療后肝功能指標(biāo)比較

丙硫氧嘧啶所致肝損傷以血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高為主，占78.57%，甲巰咪唑所致肝損傷以膽紅素升高為主，占66.67%，兩組患者肝功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同特點(diǎn)，見表2。

表2 兩組治療后肝功能指標(biāo)比較[n（%）]

2.3 兩組肝損傷程度比較

B組患者發(fā)生亞臨床肝損傷8例，輕度肝損傷5例，顯著肝損傷1例；A組患者發(fā)生亞臨床肝損傷4例，輕度肝損傷2例，無顯著肝損傷。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.499，P＞0.05)。

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見疾病之一，其病因主要是彌漫性毒性甲狀腺腫、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤［1.2］。該病患者由于甲狀腺本身病變引起的甲狀腺激素增多，過多的甲狀腺激素進(jìn)入循環(huán)血后作用于患者的全身的組織和器官，明顯增高機(jī)體的神經(jīng)、循環(huán)、消化等各系統(tǒng)的興奮性和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的疾病的總稱。因患者年齡、病程以及產(chǎn)生病變不同導(dǎo)致患者的臨床表現(xiàn)可輕可重，臨床表現(xiàn)也不完全一樣。治療上，主要有131I、手術(shù)以及藥物治療［3.4］。其中，藥物治療是最常見的基本治療方法，丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑是主要藥物，通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性能夠有效改善患者的臨床癥狀和體征，取得較好的臨床效果，但是，皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、粒細(xì)胞缺乏、肝損傷及ANCA相關(guān)性血管炎等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高［8］。其中肝損傷是藥物的主要副作用。抗甲狀腺藥物所致的肝損傷主要與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)，支持上述觀點(diǎn)的證據(jù)如下［9.10］：①對抗甲狀腺藥物肝損傷患者的淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：加入甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶后抗甲狀腺藥物肝損傷患者的淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。但是，淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化試驗(yàn)也有陰性結(jié)果的，可能與淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化試驗(yàn)未在肝損傷的急性期進(jìn)行或肝損傷非免疫損傷所致有關(guān)。②甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶重新使用后可在較小劑量范圍內(nèi)發(fā)生肝損傷。③抗甲狀腺藥物肝損傷患者肝損傷與藥物劑量無關(guān)。④抗甲狀腺藥物肝損傷患者肝小葉內(nèi)有單核細(xì)胞(主要為淋巴細(xì)胞)浸潤。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為丙硫氧嘧啶較甲巰咪唑更易出現(xiàn)肝功能損傷，但是，也有回顧性研究認(rèn)為口服甲巰咪唑較丙硫氧嘧啶更易致肝損傷，故，迄今為止，關(guān)于丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥肝功能影響的差異尚未達(dá)成共識。

本研究選取106例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者為研究對象進(jìn)行前瞻性觀察，患者分別接受甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：丙硫氧嘧啶所致肝損傷以血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高為主，占78.57%，甲巰咪唑所致肝損傷以膽紅素升高為主，占66.67%，兩組患者肝功能指標(biāo)呈現(xiàn)不同特點(diǎn)。這與既往研究報(bào)道結(jié)果類似［11］。究其原因可能與以下因素有關(guān)：丙硫氧嘧啶在體內(nèi)可形成活性代謝產(chǎn)物具有肝毒性，可引起肝細(xì)胞的損傷，從而造成血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，甲巰咪唑主要以膽汁淤積為主，表現(xiàn)為膽紅素升高。

一項(xiàng)關(guān)于甲巰咪唑引起肝損傷的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)［10］，在肝損傷的患者中有92.9%的患者在用藥1個月內(nèi)，以單純血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高為主，而丙硫氧嘧啶出現(xiàn)肝損時(shí)間多在用藥后頭2個月內(nèi)。本研究筆者發(fā)現(xiàn)：B組患者肝損傷發(fā)生率為26.42%，明顯高于A組(11.32%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但是，A組患者肝損傷發(fā)生時(shí)間為(18.74±7.68)d，明顯早于B組［(41.65±8.27)d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。可見，服用甲巰咪唑的患者出現(xiàn)肝功能受損時(shí)間要早于服用丙硫氧嘧啶者。兩種藥物性肝損傷時(shí)間多在用藥后頭2個月內(nèi)，為此，這也提示我們定期檢測用藥后患者的肝功能意義重大，尤其是初始治療的頭3個月，筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)覺得監(jiān)測肝功能每4～6周1次是比較合理的選擇。而且，臨床醫(yī)師在對甲狀腺功能亢進(jìn)癥初次確診患者進(jìn)行治療時(shí)，藥物性肝損傷相關(guān)注意事項(xiàng)應(yīng)該告知患者或患者家屬，一旦患者出現(xiàn)乏力或原有癥狀加重、納差、黃疸等臨床癥狀，應(yīng)該立即到醫(yī)院相關(guān)科室就診，做到早發(fā)現(xiàn)和早處理，以避免發(fā)生顯著性肝損傷。

本研究還對兩組患者治療后肝損傷程度進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：B組患者發(fā)生亞臨床肝損傷8例，輕度肝損傷5例，顯著肝損傷1例；A組患者發(fā)生亞臨床肝損傷4例，輕度肝損傷2例，無顯著肝損傷。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。可見，丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑這兩種抗甲狀腺藥物導(dǎo)致肝功能損傷以亞臨床肝損傷較常見，患者無相應(yīng)臨床癥狀和體征，而只存在肝功能的異常，多為輕度、持續(xù)的時(shí)間較短。本研究筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑這兩種抗甲狀腺藥物導(dǎo)致亞臨床肝損傷多數(shù)可自行恢復(fù)，無需要停用丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑，而如果患者出現(xiàn)癥狀性肝損傷，尤其是顯著性肝損傷則需停用丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑，并給予護(hù)肝及對癥處理，多數(shù)患者預(yù)后良好。

綜上所述，甲巰咪唑較丙硫氧嘧啶更易出現(xiàn)肝損傷，但是，甲巰咪唑出現(xiàn)肝損傷時(shí)間稍早于丙硫氧嘧啶；丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷多數(shù)為輕度性肝損傷，丙硫氧嘧啶所致肝損傷以血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高為主，甲巰咪唑所致肝損傷以膽紅素升高為主。為此，定期監(jiān)測抗甲狀腺藥物治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者肝功能意義重大，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)患者肝功能調(diào)節(jié)治療方案和治療劑量，必要時(shí)進(jìn)行保肝治療。

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Contrastive study on the effect of Propylthiouracil and Methimazole to liver function in hyperthyroidism patients

YING Aihua1GAO Tianshu21.Department of Internal Medicine,the Fourth People's Hospital of Wenling City,Zhejiang Province,Wenling 317511,China;2.Department of Endocrinology,Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Liaoning Province,Shenyang110032,China

Objective To study the effect of Propylthiouracil and Methimazole to liver function in hyperthyroidism patients.Methods 106 patients with hyperthyroidism who were admitted to Department of Internal Medicine of the Fourth People's Hospital of Wenling City from January 2010 to January 2013 were divided into group A and B by random number table.The initial dose of Methimazole was 30 mg/d,and the initial dose of Propylthiouracil was 300 mg/d.The dose of Methimazole and Propylthiouracil was reduced to 5.10 mg/d and 50.100 mg/d according to patient's condition respectively.The time of treatment was two years,the changes of liver function after treatment were compared between the two groups.Results The incidence rate of liver injury in group B（26.42%）was significantly higher than that in group A（11.32%）（P＜0.05）,but the happiness time of liver injury in group A［（18.74±7.68）d］was significantly more earlier than that in group B（41.65±8.27）d（P＜0.05）.The main manifestation of liver injury by Propylthiouracil was the increasing of serum alanine aminotransferase（78.57%）,while the main manifestation of liver injury by Methimazole was the increasing of bilirubin（66.67%）,which showed the different characters of indexes in liver injury.But there was no significant difference of liver injury between the two groups（P＞0.05）.Conclusion The liver injury by Methimazole happens more easily than that by Propylthiouracil,but the time of liver injury by Methimazole is little earlier than that by Propylthiouracil.The liver injury by Methimazole and Propylthiouracil is almost mild,the main manifestation of liver injury by Propylthiouracil is the increasing of serum alanine aminotransferase and the main manifestation of liver injury by Methimazole is the increasing of bilirubin.

Propylthiouracil;Methimazole;Hyperthyroidism;Liver function

R581.1

A

1673-7210（2014）02（a）-0071-04

2013.07.11本文編輯：張瑜杰)

教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目(編號20092133110004)。