先兆子癇中24 h尿蛋白定量對甲狀腺激素水平的影響

周佳任，杜鵑，喬寵，尚濤，馬冰

（中國醫科大學1.附屬盛京醫院婦產科，沈陽110004；2.附屬第一醫院臨床流行病學室，沈陽110001）

先兆子癇中24 h尿蛋白定量對甲狀腺激素水平的影響

周佳任1，杜鵑1，喬寵1，尚濤1，馬冰2

（中國醫科大學1.附屬盛京醫院婦產科，沈陽110004；2.附屬第一醫院臨床流行病學室，沈陽110001）

目的探討先兆子癇中24 h尿蛋白定量對甲狀腺激素水平的影響，闡明重度尿蛋白對先兆子癇伴發甲狀腺功能減退的影響。方法選擇先兆子癇患者166例，按其24 h尿蛋白定量檢測結果分為尿蛋白輕度組（2.0～4.9 g/d，簡稱為輕度組）、尿蛋白中度組（5～10 g/d，簡稱為中度組）和尿蛋白重度組（＞10 g/d，簡稱為重度組）。隨機抽取同期孕周、年齡匹配的血壓正常、尿常規蛋白陰性、無產科合并癥的健康孕婦268例為正常對照組。采用化學發光微粒免疫分析技術測定促甲狀腺激素（TSH）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）水平，采用化學發光法測定甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），采用免疫比濁法檢測24 h尿蛋白定量。結果輕度組、中度組、重度組3組與正常對照組比較，重度組與輕度組比較，TSH水平均明顯升高（P＜0.01），FT4及FT3水平均明顯降低（P＜0.01或0.05）。重度組與中度組比較，FT4水平明顯降低（P＜0.05）。輕度組與中度組比較，TPOAb陽性率明顯升高（OR=9.8，P＜0.05），TGAb陽性率無明顯變化（P＞0.05）。重度組與輕度組、正常對照組比較，亞臨床甲減發生率和臨床甲減發生率均顯著升高（分別為OR=2.5，P＜0.05；OR=9.0，P＜0.05和OR=8.0，P＜0.01；OR=43.4，P＜0.01）。結論先兆子癇患者中24 h尿蛋白定量影響甲狀腺激素水平，TSH水平隨尿蛋白定量增加而升高，FT4隨尿蛋白定量的增加而降低。TPOAb陽性對24 h尿蛋白定量有影響。先兆子癇患者甲狀腺功能減退發生率隨24 h尿蛋白定量的增加而增加。尿蛋白是先兆子癇患者發生甲狀腺功能減退的危險因素，應重視先兆子癇患者24 h尿蛋白定量的反復監測。

先兆子癇；甲狀腺功能減退；甲狀腺激素；24 h尿蛋白定量

先兆子癇的特征是高血壓和蛋白尿，并以尿蛋白的出現和定量作為評估患者腎臟受累情況及判斷病情輕重的指標之一。先兆子癇常伴有甲狀腺功能減退［1～3］。有研究［4，5］報道腎病患者因甲狀腺激素和甲狀腺素結合球蛋白經尿液丟失而引起臨床甲減和亞臨床甲減。甲狀腺激素減少直接影響全身血流動力學，其引起的低代謝和心血管負性效應可改變腎臟結構，發生腎血流量減少及腎小球濾過率降低［6］，加重腎功能損傷和增加尿蛋白丟失，如此惡性循環。目前很少有研究系統評價先兆子癇中尿蛋白定量對甲狀腺激素水平的影響，因此本研究探討了尿蛋白定量對甲狀腺功能減退發生率的影響。

1 材料與方法

1.1 資料來源及分組

選擇2011年5月至2013年3月于我院婦產科住院并分娩的孕婦434例，其中先兆子癇患者166例，孕周為22周+4～38周+4，年齡為20～45歲，均無既往甲狀腺疾病、腎病和慢性高血壓病史。按24 h尿蛋白定量檢測結果分為尿蛋白輕度組（2.0～4.9 g/d，簡稱為輕度組）、尿蛋白中度組（5～10 g/d，簡稱為中度組）和尿蛋白重度組（＞10 g/d，簡稱為重度組）。隨機抽取同期孕周、年齡匹配的血壓正常、尿常規蛋白陰性、無產科合并癥的健康孕婦268例為正常對照組。

1.2 研究方法

孕婦入院充分知情告知后立即抽取空腹肘靜脈非抗凝血3 mL并分離血清，采用雅培公司的Abbott Architect I2000（簡稱雅培試劑）檢測。采用化學發光微粒免疫分析技術測定促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4），采用化學發光法測定甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）。批內、批間變異系數均小于4%。24 h尿蛋白定量采用免疫比濁法檢測。

1.3 診斷標準

甲狀腺功能異常：根據美國臨床生化研究院標準［7］確定妊娠中晚期孕婦甲狀腺功能正常范圍參考值。（1）孕婦例數＞120例；（2）排除TPOAb、TGAb陽性；（3）排除有甲狀腺疾病史和家族史者；（4）排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；（5）排除服用藥物（雌激素類除外）的健康孕婦。TSH、FT3和FT4水平選擇95%可信區間（推薦級別A）表示［8］，分別確定TSH參考值為0.36～3.3 mU/L，FT4為9.21～16.50 pmol/L，FT32.92～5.70 pmol/L。妊娠臨床甲減：TSH＞3.3 mU/L，FT4＜10.1 pmol/L；亞臨床甲減：TSH＞3.3 mU/L，FT4和FT3正常范圍；TPOAb＞5.61 IU/mL為陽性，TGAb＞4.11 IU/mL為陽性。先兆子癇：參考“妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）”［9］。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件處理和分析數據。正態分布計量資料以x±s表示，非正態分布計量資料以中位數及四分位間距P2.5～P97.5表示。2組比較采用獨立樣本t檢驗，方差齊時多組比較采用方差分析（SNK兩兩比較），方差不齊時使用非參數檢驗。率的比較用χ2檢驗。相關性分析應用Spearman秩次相關分析。顯著性檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

先兆子癇患者166例，其中輕度組56例，中度組53例，重度組57例。正常對照組268例。各組孕婦平均年齡、孕周、孕次均無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 甲狀腺激素水平比較

輕、中、重度3組與正常對照組比較，重度組與輕度組比較，TSH水平均明顯升高（P＜0.01），FT4及FT3水平均明顯降低（P＜0.01或0.05）。重度組與中度組比較，FT4水平明顯降低（P＜0.05）。余各組間比較無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 甲狀腺自身抗體陽性率比較

輕度組與中度組比較，TPOAb陽性率明顯升高（OR=9.8，P＜0.05）。各組間TGAb陽性率無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.4 甲狀腺疾病發生率的比較

重度組與輕度組、正常對照組比較，亞臨床甲減發生率（分別為OR=2.5，95%CI 1.0～6.0，P＜0.05；OR=9.0，95%CI 1.1～74.4，P＜0.05）和臨床甲減發生率（OR=8.0，P＜0.01；OR=43.4，P＜0.01）均顯著升高。見表2。

表1 各組孕婦一般情況Tab.1 General state of pregnant women in different groups

表2 各組甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體陽性率、甲狀腺疾病發生率的比較Tab.2 Comparison of thyroid hormone levels，positive rate of thyroid autoantibodies and the incidence of thyroid disease

3 討論

先兆子癇時全身小動脈嚴重痙攣，腎臟病理改變為腎小球毛細血管內皮增生，內皮細胞腫脹增大，內皮下纖維素沉積，腎灌注和腎小球濾過率下降，腎小球基底膜受損，通透性增加，產生大量蛋白尿。

正常情況下99%以上的甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）和血漿蛋白結合（其中約70%與甲狀腺激素球蛋白結合）而不被腎小球濾過。有研究［4，5］報道蛋白尿患者可能有功能性蛋白的丟失，如相對分子質量大的白蛋白和甲狀腺球蛋白大量濾出，與之相結合的TH也隨蛋白尿丟失。持續、大量蛋白尿會導致低蛋白血癥，進而出現低三碘甲腺原氨酸血癥、低甲狀腺素血癥，TSH水平升高或正常，變化程度不一。

本研究顯示先兆子癇患者隨24 h尿蛋白定量增加伴有TSH水平顯著升高，FT4和FT3顯著降低。患者最有可能通過尿蛋白丟失甲狀腺素球蛋白而導致血清TH損失，從而刺激TSH的產生。提示尿蛋白定量對TSH、FT3及FT4水平均產生顯著影響。

持續的甲減有加重尿蛋白丟失的作用。腎臟是TH代謝和排除的一個器官，兩者關系密切。甲狀腺功能異常可以導致腎臟和心血管功能顯著變化［10～12］，TH代謝率是決定腎小球濾過率的主要因素［6］。TH不足時腎組織缺氧和低代謝可能會引起腎結構和功能改變，出現腎血流量和腎小球濾過率降低，導致先兆子癇患者腎功能損傷和尿蛋白丟失加重。TH減少時可能增加腎小球屏障的通透性，增加毛細血管蛋白質滲出，這是產生輕微蛋白尿的直接作用［12］。以99mTc-MAG3作為放射性標志物的同位素，腎功能研究［13］顯示嚴重甲減患者腎小管損傷小于腎小球功能受損。Suher等［14］認為甲減時在腎小球濾過率降低之前已經存在蛋白尿。甲減與急性腎功能衰竭相關［15］。

嚴重甲狀腺功能減退可伴隨著腎小球形態學變化，如腎小球基底膜及系膜基質增厚，腎小管基底膜增厚以及上皮細胞細胞質內含物增稠［16］。還可引起腎血管擴張因子如血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子1等減少［17］，降低一氧化氮合酶的活性，導致血管內皮細胞生成一氧化氮減少，減弱血管舒張能力，進而使腎血流量和腎小球濾過率下降，腎功能損傷加重。此外同時引起內皮細胞一氧化氮依賴性血管舒張的減弱和內皮功能障礙，可能導致妊高癥和子癇前期發展為先兆子癇。以上研究均提示，TH水平不足及其持續狀態可通過損傷腎小球和減少腎血流量對腎臟產生不利影響，并造成尿蛋白的持續丟失。

本研究顯示，先兆子癇不同程度尿蛋白定量可增加甲狀腺功能減退的發生風險。尿蛋白重度組孕婦甲減和亞甲減發生風險顯著高于輕度組（相對風險度分別為9.0和2.5），也高于對照組（相對風險度分別為8.0和43.4），提示尿蛋白丟失量是甲狀腺功能減退發生的危險因素。24 h尿蛋白定量重度組亞甲減發生率是臨床甲減的2.5倍，提示先兆子癇引起的甲狀腺功能低下以亞臨床癥狀為多見。

本研究顯示輕度組TPOAb陽性率（OR=9.8）顯著高于中度組，提示甲狀腺自身抗體對尿蛋白定量有影響，可能與自身抗體對腎臟有損傷作用有關，應注意TPOAb陽性先兆子癇患者的尿蛋白情況。有研究［14］顯示29.8%自身免疫性甲狀腺疾病患者存在輕度蛋白尿，31.8%甲狀腺自身抗體陽性患者有輕度蛋白尿。先兆子癇中TPOAb陽性對尿蛋白定量的影響還有待進一步研究。

子癇前期蛋白尿可在妊娠20周后就出現，從發病至終止妊娠時間可達10～15周左右。此期間隨孕周增加尿蛋白丟失逐漸增加，發生亞甲減和甲減的風險也增加。有研究［18］顯示與甲狀腺功能正常的女性相比，亞臨床甲減女性懷孕期間先兆子癇的風險增加（RR=1.6）。本研究顯示，尿蛋白重度組中臨床甲減和亞甲減的發生率均顯著高于正常對照組（RR分別為8.0和43.4），也顯著高于輕度組（RR分別為2.5和9.0），提示先兆子癇引起的尿蛋白丟失及尿蛋白定量的嚴重程度可增加甲狀腺功能減退的患病風險，先兆子癇和甲狀腺功能減退兩者之間相互影響，所以對于先兆子癇患者應重視其伴發甲狀腺功能減退癥的情況。子癇前期婦女多年后慢性高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腎臟疾病、甲狀腺功能減退的風險增高［19］。對大量蛋白尿患者予以L-甲狀腺激素替代治療可以減少尿蛋白的丟失，保存腎功能和改善已發生損傷的估計腎小球濾過率［20］。TH替代治療能去除甲狀腺功能減退對腎臟和心臟的不利影響，如恢復腎血流量和增加腎小球濾過率［15，21，22］。

綜上所述，先兆子癇患者24 h尿蛋白定量對TH水平有顯著影響，可以導致TSH的升高及FT3和FT4的降低，和先兆子癇合并臨床和亞臨床甲減有直接關系。臨床醫生應重視大量尿蛋白先兆子癇患者甲狀腺功能的檢測。對伴有甲減的先兆子癇孕婦給予甲狀腺激素替代干預治療能否改善腎臟功能、妊娠和圍產兒結局有待大樣本的臨床研究來支持和證實，本研究可能為尋找有效的先兆子癇期待治療方法提供了新的思路。

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（編輯 陳姜）

ImpactofQuantitative 24-hour Urine Protein on Thyroid Hormone Levelsin Patientswith Severe Preeclampsia

ZHOUJia-ren1，DUJuan1，QIAOChong1，SHANGTao1，MABing2
（1.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Clinical Epidemiology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo study the effects of quantitative 24-hour urinary protein on the thyroid hormone levels in patients with severe preeclampsia，and clarify the impactofsevere urinary protein on hypothyroid in severe preeclampsia patients.MethodsAtotalof166 patientswith severe preeclampsia were recruited for the study and divided into mild proteinuria group（2.0-4.9 g/d），midrange group（5-10 g/d）and severe group（＞10 g/d）according to the quantitative 24-hour urinary protein.268 healthy female individuals with normal blood pressure and uric routine in the same stage of pregnancy and of the same age were selected into control group.Serum thyrotropin（TSH），free triiodothyronine（FT3）and free thyroxine（FT4）levels were determined by solid-phase chemiluminescent enzyme immunoassay method（CMIA）.The thyroid peroxidase antibody（TPOAb）and thyroglobulin antibody（TGAb）concentration were detected by electrochemiluminescent assay（ECLIA）.ResultsTSH levels were significantly higherin patients comparing to the controlgroup（P＜0.01）.In addition，severe group showed higherTSH levelsthan mild group（P＜0.01）. FT4and FT3levels were obviously decreased with the progression of the disease（P＜0.01 andP＜0.05）.The positive rate of TPOAb in mild group was significantly higher than that in moderate group（OR=9.8，P＜0.05）.There was no significant difference of the TGAb positive rate among three patientgroups（P＞0.05）.The incidence ofsubclinicalhypothyroidism and clinicalhypothyroidism in severe group wassignificantly higherthan that in mild group and in controlgroup（OR=2.5，P＜0.05 andOR=9.0，P＜0.05；OR=8.0，P＜0.01 andOR=43.4，P＜0.01）.ConclusionOurresults indicated that 24-hour urine protein in severe preeclampsia patients has extensive effects on thyroid hormones levels.With the increasing of quantitative 24-hoururinary protein，the levelofTSH increased and the FT4decreased.Thyroid autoantibody positiveness has extensive effectson 24-hour urine protein.Incidence of hypothyroid increased with the increase of quantitative 24-hour urinary protein.24-hour urinary protein quantitative was a risk factor for hypothyroidism in severe preeclampsia patients.More attention should be paid to the monitoring of 24-hour urinary protein in severe preeclampsia patients.

severe preeclampsia；hypothyroidism；thyriod hormone；24-hour urine protein

R714.24

A

0258-4646（2014）05-0418-05

遼寧省自然基金項目（20082096）

周佳任（1972-），女，副主任醫師，碩士. E-mail：zhoujr2013sj@163.com

2014-03-10

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