來氟米特聯合糖皮質激素治療IgG4相關性涎腺炎的臨床療效

張榕，左大辰，宋良月，肖衛國

（中國醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科，沈陽110001）

·短篇論著·

來氟米特聯合糖皮質激素治療IgG4相關性涎腺炎的臨床療效

張榕，左大辰，宋良月，肖衛國

（中國醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科，沈陽110001）

ClinicalEfficacy of Leflunomide Combined with Glucocorticoid for the Treatmentof IgG4-related Sialadenitis

應用來氟米特（LEF）聯合中等量激素和單純激素治療IgG4相關性涎腺炎患者31例，探討LEF聯合激素治療IgG4相關性涎腺炎的臨床有效性和安全性。結果表明，LEF聯合激素治療IgG4相關性涎腺炎具有良好的臨床療效，復發率低，耐受性好，值得臨床應用與深入研究。

來氟米特；糖皮質激素；IgG4相關性涎腺炎

IgG4相關性涎腺炎是涎腺組織的慢性炎性病變，是IgG4相關硬化性疾病的一種，臨床主要表現為淚腺、腮腺及頜下腺的腫大。根據是否伴身體其他器官硬化性病變分為全身型和局部型，病理表現為腺小葉內大量的淋巴細胞、漿細胞浸潤，較多的淋巴濾泡并伴有生發中心，腺細胞萎縮、細胞間明顯纖維化、彈力纖維染色。目前由于對本病認識不足，臨床誤診、誤治極為普遍。雖然應用激素治療可取得良好效果，但是減停激素經常導致疾病復發。來氟米特（1eflunomide，LEF）是一種相對低毒的免疫調節劑，近年成功用于類風濕關節炎、狼瘡性腎炎等自身免疫性疾病治療，安全有效［1］。本研究旨在通過應用LEF聯合中等量激素治療IgG4相關性涎腺炎，評價其安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年9月至2013年1月于中國醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科就診的門診和住院的IgG4相關性涎腺炎患者共31例，其中男性27例，女性4例。診斷標準符合2008年日本舍格倫綜合征協會提出的IgG4相關性涎腺炎的試用性診斷標準［2］，具體如下：（1）淚腺、腮腺和頜下腺中至少2對腺體持續對稱性腫大超過3個月；（2）血清IgG4水平升高（＞1.35 g/L）；（3）組織病理學特征包括淋巴細胞和IgG4+漿細胞浸潤（IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞＞50%），合并典型的組織纖維化或硬化。診斷要求需滿足（1）+（2）或（3），并除外結節病、Castleman病、韋格納肉芽腫、淋巴瘤和癌癥。其中LEF聯合中等量激素治療組（LEF組）21例、單純激素治療組（激素組）10例。LEF組平均年齡（56.7±5.6）歲，平均病程（15.7±8.1）個月；激素組平均年齡（55.4±9.1）歲，平均病程（15.2±6.3）個月。2組患者年齡、性別、病程等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

LEF組：口服LEF（中美蘇州長征—欣凱公司生產）20 mg/d；激素用量醋酸潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，6～8周后減量，每2周減量5%，至5～10 mg/d維持，療程≥6個月；激素組：單純給予醋酸潑尼松治療，用法和用量同LEF組。

1.3 觀察指標

統計2組治療前后臨床癥狀、體征和實驗檢測指標，包括腺體腫大、類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG和IgG4等指標檢查，并且記錄不良反應，記錄患者自我評價。

1.4 療效評價標準

緩解：治療后腺體腫脹完全消失，IgG4恢復正常。顯效：治療后腺體腫脹較治療前縮小1/3～1/2，IgG4下降50%。有效：治療后腺體腫脹較治療前縮小＜1/3，IgG4下降＜50%。無效：治療后腺體腫脹無改善，IgG4無明顯下降。復發：經治療緩解后，再次出現腺體腫脹，IgG4升高并持續2周以上。總有效率=（緩解+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療6個月后的完全緩解率和總有效率LEF組為76.2%和100%，激素組為30%和70%，2組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。LEF組治療6個月后癥狀、體征改善，無病情復發，然而激素組患者中隨著激素減至維持劑量，有3例患者出現病情復發，2組比較復發率有統計學差異（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者的臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后各項臨床指標的比較

治療12周后，LEF組患者類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4較治療前均明顯下降（P＜0.05）；激素組患者類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4也較治療前降低，其中血沉、免疫球蛋白IgG及IgG4與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）；治療24周后，LEF組患者類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4進一步下降，血沉、免疫球蛋白IgG及IgG4與治療12周后相比差異有統計學意義（P＜0.01），與同時點激素組比較差異也有統計學意義（P＜0.01）；但是激素組患者類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4水平較治療12周升高，其中血沉、免疫球蛋白IgG與治療12周后相比差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 2組患者治療前后臨床指標

2.3 不良反應

LEF組共有4例（19%）發生了不良反應，其中輕度丙氨酸轉氨酶升高3例，脫發1例，激素組共有1例（10%）發生了不良反應，表現為心悸。其中LEF組肝酶異常者經保肝治療后好轉，未終止治療，其他不良反應未予特殊處理，自行改善。2組不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

IgG4相關性疾病以多個器官出現腫脹性病變、血清IgG4濃度升高、大量IgG4陽性漿細胞浸潤、組織纖維化和硬化性改變及血管炎為特征［3］，多見于中老年男性。IgG4相關性涎腺炎是以淚腺、腮腺和或頜下腺腫脹為主要表現，米古力茲病和慢性硬化性涎腺炎均屬此病范疇，以前對該病認識不足，導致患者的誤診、誤治。

目前研究認為在IgG4相關性涎腺炎的病變初期主要是調節性T細胞和Th1細胞釋放的細胞因子如干擾素γ、白介素（interleukin，IL）1β、IL-2和腫瘤壞死因子α參與反應，晚期主要是調節性T細胞和Th2細胞介導的免疫反應。Th2細胞或調節性T細胞產生的IL-10引起B細胞產生大量的IgG4，導致病變組織中出現大量IgG4陽性漿細胞浸潤；而調節性T細胞及巨噬細胞產生的轉化生長因子β可能參與涎腺纖維化的發生發展［4，5］，因此抑制T、B淋巴細胞的活化，可減少IgG4陽性漿細胞的浸潤和細胞因子的產生，減輕涎腺的纖維化和硬化。目前對于IgG4相關性涎腺炎還沒有一種被認可的治療標準，臨床工作者多采取嘗試性治療措施來改善患者臨床癥狀，根據個案報道和病例分析普遍認為糖皮質激素能取得良好效果。首選潑尼松30～40 mg/d，后逐漸減量維持，短期內大多數患者經激素治療后病情好轉，但其效果不能持久，一旦減停藥物極易導致病情復發。本研究也發現單用激素治療組患者的復發率較高。

本研究應用LEF聯合激素治療IgG4相關性涎腺炎，結果表明與單純激素治療相比，LEF聯合激素治療的臨床完全緩解率與總有效率均顯著增高，2組患者治療12周后類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4均較治療前明顯降低，治療24周后LEF組各項指標均較治療12周后進一步降低，其中血沉、免疫球蛋白IgG及IgG4有統計學差異，而且明顯低于激素組。但是激素組在治療24周后由于激素的減量，導致類風濕因子、血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白IgG及IgG4水平較治療12周后有所上升，其中血沉和免疫球蛋白IgG上升最為明顯。上述結果提示LEF可通過多種途徑抑制T、B淋巴細胞的活化［6］。LEF口服吸收后在肝臟和腸壁的細胞質和微粒體內迅速轉化為活性代謝產物A771726，首先其通過抑制線粒體內二氫乳酸脫氫酶活性，阻斷嘧啶核苷酸的從頭合成途徑，影響DNA和RNA合成，抑制T、B淋巴細胞的活化，進而抑制淋巴細胞介導的細胞和體液免疫反應，并且呈濃度依賴性抑制B淋巴細胞增殖，抑制抗體分泌；其次其通過抑制蛋白酪氨酸激酶活性，抑制核因子κB的活化，阻止淋巴細胞的激活，進而阻斷IL-2、IL-6等多種細胞因子的分泌；此外其下調內皮和單核細胞黏附分子的表達，抑制外周血單核細胞在炎癥部位聚積，抑制炎性反應。

因此，LEF通過抑制IgG4相關性涎腺炎病程早期和晚期T、B淋巴細胞的活化，抑制免疫炎性反應及纖維化的形成，達到持久控制IgG4相關性涎腺炎的進展，保持疾病穩定，并且有利于激素減量，減少激素長期應用導致的不良反應，而且由于LEF的不良反應輕微，不僅可作為IgG4相關性涎腺炎的誘導緩解方案，而且可作為IgG4相關性涎腺炎的長期維持治療方案，值得臨床推廣及深入研究。

［1］Pinto P，Dougados M.Leflunomide in clinical practice［J］.Acta Reumatol Port，2006，31（3）：215-224.

［2］Masaki Y，Sugai S，Umehara H.IgG4-related diseases including Mikulicz’s disease and sclerosing pancreatitis：diagnostic insights［J］. J Rheumatol，2010，37（7）：1380-1385.

［3］Stone JH，Zen Y，Deshpande V.IgG4-related disease［J］.N Engl J Med，2012，366（6）：539-551.

［4］Miyake K，Moriyama M，Aizawa K，et al.Peripheral CD4+T cells showing a Th2 phenotype in a patient with Mikulicz′s disease associated with lymphadenopathy and pleural effusion［J］.Mod Rheumatol，2008，18（1）：86-90.

［5］Okazaki K，Uchida K，Fukui T.Recent advances in autoimmune pancreatitis：concept，diagnosis，and pathogenesis［J］.J Gastroenterol，2008，43（6）：409-418.

［6］Dimitrova P，Skapenko A，Herrmann ML，et al.Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Th1 cell activation and promotes Th2 cell differentiation［J］.J Immunol，2002，169（6）：3392-3399.

（編輯 陳姜）

R593.22

B

0258-4646（2014）05-0463-03

遼寧省科學技術計劃項目（2012225097）；中國醫科大學附屬第一醫院科研課題（fsfh1212）

張榕（1972-），女，教授，博士. E-mail：zhangrong024@medmail.com.cn

2014-03-06

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