肝臟基礎疾病對抗結核藥物性肝損傷的影響及防治措施評價

雷建平 鄧國防 劉

抗結核治療中藥物性肝損傷是一個迫切需要有效防范的問題[1]。筆者在回顧分析本院2006年1月至2010年12月間抗結核藥物性肝損傷及預后[2-3]的基礎上，制定了結核病治療中藥物性肝損傷的防治措施，擬探討肝臟基礎疾病對抗結核藥物性肝損傷的影響，并評價所制定的防治措施的臨床效果。

材料和方法

一、 患者來源及分組

2011年1月至2012年12月間本科收治的全部肺結核患者1337例；男667例，女670例；年齡12～92歲、平均年齡(40.0±13.1)歲。患者出院后繼續由本科門診醫生隨診觀察6個月以上。全部患者為A組，其中有肝臟基礎疾病患者287例。出現肝損傷的245例患者為B組；B組又分為入院前肝損傷211例(即出現肝損傷前未接受防治措施者)為B1組(其中有肝臟基礎疾病者96例)，入院后發生肝損傷的34例為B2組。入院時未發生肝損傷的1126例患者中有肝臟基礎疾病者191例。

肝損傷患者中基礎疾病分布：245例肝損傷患者中與病毒性肝炎有關者104例(42.4%，104/245)，包括乙型肝炎(簡稱“乙肝”)病毒攜帶者20例(8.2%,20/245)、乙肝患者83例(33.9%,83/245)(入院前肝損傷71例，入院后肝損傷12例)、丙肝1例(0.4%,1/245)，與病毒性肝炎無關者141例。245例肝損傷患者中共有肝臟基礎疾病者116例(47.3%,116/245)，未發現抗結核藥物之外的其他誘發因素者127例(51.8%,127/245)，2例無其他誘因患者發生過敏性肝損傷。

二、診斷標準

所有患者均符合肺結核診斷標準[4-5]；乙肝和乙肝病毒攜帶者的診斷符合文獻[6]的標準；丙型肝炎(簡稱“丙肝”)的診斷符合文獻[7]的標準。

三、防治措施

1． 規范問診內容：使用抗結核藥前全面詢問患者的肝臟基礎疾病及可能影響肝臟功能的相關全身性疾病。包括：飲食習慣、飲酒史、肝炎史、膽管系統疾病史、引發肝臟病變的寄生蟲接觸史，以及發病史、營養不良有關病史、內分泌及代謝性疾病史、中毒史、用藥不良反應史、藥物過敏史及過敏性疾病家族史、是否有便秘、當前是否在服用治療其他疾病的藥物，等等。

2． 制定實驗室常規檢測和治療中監測項目：抗結核治療之前常規檢查血常規、肝腎功能 [丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、總膽紅素(TBIL)、血漿白蛋白(Alb)]、乙肝6項、乙肝DNA拷貝數、丙肝抗體和丙肝RNA拷貝數。治療中每月監測血常規、肝腎功能，乙肝患者每月監測乙肝DNA拷貝數。

3． 針對肝臟基礎疾病的治療處理措施：有肝臟基礎疾病者均根據原發肝臟基礎疾病的狀態給予適當的治療或處理。(1)并存乙肝DNA≥104拷貝/ml (相當于2000 IU/ml)者同時給予抗病毒治療；治療前即有肝功能異常者，乙肝DNA≥103拷貝/ml者也同時給予抗病毒治療；并有肝硬化者，即使乙肝DNA檢測陰性也同時給予抗病毒治療[6]。(2)合并丙肝者，同時給予利巴韋林抗病毒治療[7]。(3)酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝內膽汁淤積癥者、自身免疫性肝炎患者也應同時作出相應的判斷和處理[8-14]。

4． 一般防控措施：(1)及時糾正低蛋白血癥和營養不良。(2)服藥期間禁止飲酒。(3)避免聯合使用增強肝毒性的其他藥物，如乙酰氨基酚、紅霉素、阿奇霉素等。

5． 已知肝臟基礎疾病患者的治療藥物調整：酌情選擇對肝臟不良反應較小的抗結核藥物組成聯合方案，適當調整藥物的劑量和用法。(1)慢乙酰化類型患者適當減少主要在肝內代謝的藥物劑量和延長給藥時間間隔。(2)脂肪肝、酒精肝、肝硬化、病毒性肝炎、乙肝病毒攜帶者中的乙肝表面抗原陽性及表面抗原和E抗原同時陽性者，可酌情使用利福噴丁(Rft)替代利福平(RFP)、以左氧氟沙星(Lfx)替代吡嗪酰胺(PZA)。(3)正在進行抗肝炎病毒治療的結核病患者使用小劑量利福布丁(Rfb)替代RFP。

6． 合理使用護肝藥：根據肝臟基礎疾病的具體情況，可酌情選擇合理且適量的護肝藥物。

7． 避免不適當地使用免疫調節劑：(1)在結核病活動性尚未有效控制階段、乙肝抗原陽性及病毒復制尚未得到有效控制的肝炎患者，避免使用促炎性反應免疫調節劑如γ-干擾素等。(2)過敏體質者盡量避免使用免疫調節劑。(3)需要使用免疫調節劑者，待炎性反應高峰期緩解之后如抗結核治療或(和)抗病毒治療4周后再使用[15-16]。

8． 肝損傷患者的抗結核和護肝治療：對于ALT在2～8倍正常上限值(upper limit of normal,ULN)之間，或TBIL在2～4 倍ULN之間者，將RFP更換為Rft，給予相應的護肝藥或(和)利膽藥；每1～2周復查肝功能，并根據肝功能監測的結果確定是否停用PZA或將PZA更換為Lfx。ALT≥8 ULN者或(和)TBIL≥4倍 ULN者暫停抗結核治療，給予相應的護肝藥或(和)利膽藥，待肝功能恢復后再逐個試用及增加除RFP之外的抗結核藥物。

9． 過敏性肝損傷的治療：出現過敏性肝損傷者，立即停用在用的各種藥物，給予大劑量的激素沖擊治療，待過敏反應消失后再逐個試用未曾使用過的抗結核藥物，也可逐個試用除RFP之外的其他一線藥物中過敏反應較小的藥物。必須在取得患者和家屬同意并簽字的情況下才可進行藥品試用。

四、統計學處理方法

使用Excel表和CS 2000軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基礎疾病對抗結核藥物性肝損傷的影響

有肝臟基礎疾病患者肝損傷的發生率為40.4%(116/287)，高于全部患者中肝損傷的發生率(18.3%，245/1337)，也高于無肝臟基礎疾病患者肝損傷的發生率(12.3%，129/1050)，差異均有統計學意義(χ2值分別為66.7142、16.2320，P值均<0.01)。乙肝患者肝損傷的發生率為58.5%(83/142)，高于全部患者中肝損傷的發生率，差異有統計學意義(χ2=119.7547，P<0.01)。

二、防治措施對肝損傷的影響

1.對肝損傷發生率的影響：入院時未發生肝損傷的1126例患者中肝損傷的發生率為3.0%(34/1126),低于全部患者中肝損傷的發生率18.3%(245/1337)，差異有統計學意義(χ2=142.5437，P<0.01)。1126例患者中有肝臟基礎疾病者191例，其中20例入院后發生肝損傷，占10.5%(20/191)，低于全部有肝臟基礎疾病患者中肝損傷的發生率(40.4%，116/287)，差異有統計學意義(χ2=50.5222，P<0.01)。

2.對肝損傷程度的影響：245例肝損傷患者中ALT≥8倍ULN者41例(全部為B1組)，最高達37.9倍 ULN，B2組最高達4.9倍ULN。B1組ALT≥8倍 ULN患者占同組肝損傷患者的比率高于B2組，差異有統計學意義(41/211，0/34；χ2=7.9344,P<0.01)。TBIL≥4倍 ULN者46例(B1組44例，B2組2例)，B1組最高達67倍 ULN，B2組最高達12.3倍ULN，B1組TBIL≥4倍 ULN患者占同組肝損傷患者的比率高于B2組，差異有統計學意義(44/211，2/34；χ2=4.3033,P<0.05)。B1組同時達到ALT≥8倍 ULN和TBIL≥4倍 ULN 17例；B2組未見同時達到ALT≥8倍 ULN、TBIL≥4倍 ULN的患者。

3.對肝功能常用參數值的影響：B2組ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL均低于B1組，差異有統計學意義(t值分別為3.9805、3.5226、2.6990、3.2093、2.8648、3.4089，P值均<0.01)；而Alb高于B1組，差異有統計學意義(t′=4.0968，P<0.01)；ALP組間差異無統計學意義(t=1.4213，P>0.05)(表1)。

表1 兩組肝損傷及其中乙肝肝損傷患者肝功能參數最高異常值對比

4.對中斷抗結核治療的影響： B1組211例均在外院或基層單位已經停用抗結核藥物，入院治療后肝功能均恢復正常；其中210例在肝功能恢復正常后成功恢復抗結核治療(99.5%,210/211)。B2組34例中32例不停藥，改原方案中RFP為Rft并進行護肝治療；2例短暫停藥護肝，待肝功能恢復后再恢復抗結核治療。B2組肝損傷患者中斷抗結核治療率低于B1組，差異有統計學意義(2/34，211/211；χ2=220.2098,P<0.01)。

5.過敏性肝損傷患者治療結果：本研究中3例患者為過敏性肝損傷，B1組2例(伴乙肝和不伴乙肝各1例)，B2組1例(不伴乙肝)。3例患者發生過敏性肝損傷前均曾有抗結核藥物治療史及停藥史，再次使用含RFP方案后1～3 h內出現畏寒高熱，短期內出現黃疸，ALT、TBIL、免疫球蛋白和補體顯著升高。經停藥和大劑量激素沖擊治療后病情得到較快緩解，1～2周內黃疸消退、ALT與TBIL恢復正常。之后，2例經患者和家屬同意，逐藥試用以確定不含RFP聯合方案，恢復治療；1例因患者和家屬不同意試藥，終止抗結核藥物治療。

6.同時抗結核和抗乙肝病毒治療效果: 72例(86.7%,72/83)在1個月內HBV-DNA轉為陰性,11例(13.3%,11/83)在2個月內轉陰性；隨訪6～26個月尚未見HBV-DNA復陽患者。245例肝損傷患者中未出現死亡者。

討 論

一、肝損傷危險因素分析

通過對1337例結核病住院患者發生肝損傷的245例的肝臟相關基礎疾病分析，證實了乙肝是抗結核藥物性肝損傷重要危險因素，與文獻[1]相符。尤其我國是乙肝流行的大國[6]，結核病合并乙肝較為常見，應當引起結核病防治工作者的重視。

二、防護措施對肝損傷發生概率的影響

本研究入院時無肝損傷患者中肝損傷發生率(3.0%)低于全部患者的肝損傷發生率(18.3%)；在防治措施保護下，有肝臟基礎疾病者肝損傷發生率(10.5%)低于全部有肝臟基礎疾病患者中肝損傷的發生率(40.4%)。提示本組患者執行所制定的肝損傷預防措施，實行完整的病史采集和合理的實驗室檢查，有利于及早發現肝臟基礎疾病和相關危險因素，從而能及時采取相應的處理措施。如病毒性肝炎的治療[7,16]、控制飲酒、在治療早期避免使用免疫調節劑[15-16]及針對性地合理使用護肝藥等，最終降低了肝損傷的發生率，與文獻[1]的建議相符。

三、防治措施對肝損傷程度的影響

本研究顯示，入院后發生肝損傷患者其肝損傷的程度低于入院前發生肝損傷患者，實驗室常用肝功能檢測參數的差異也證實防治措施有利于保護肝功能。可能與及早發現肝損傷，根據相關參數檢查和監測結果合理調整或停用抗結核治療藥物、合理護肝等處置措施有關，說明所制定的防治措施可提高保肝治療效果。

四、防治措施對中斷治療的影響

不合理中斷抗結核藥物治療，是造成結核病不規范治療并導致結核病治療失敗和耐藥的重要原因[17]。本研究顯示，筆者提出的調整方案和中斷治療的參考值設定是合理的，可有效減少因肝損傷而中斷抗結核藥物治療，而且所有肝損傷患者肝功能恢復良好。說明該措施既有利于提高抗結核藥物治療效果，也有利于提高臨床安全性。

五、其他啟示

本研究也提示結核病防治及管理人員應更多地了解與結核病治療相關的肝病知識，必須重視相關危險因素的病史詢問、重視相關危險因素的檢查和監測[1]。

本研究還是一個初步的探索，還需要更深層次的研究來解決更深層次的問題。

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