抗結核藥物致超敏反應32例臨床分析

鄧國防 雷建平 鄧群 吳于青

在結核病化療過程中，多種藥物聯合長期應用較易發生過敏反應，表現為皮疹、藥物熱或過敏性休克等癥狀，發生率可達6.7%[1]，其中少數超敏反應可導致嚴重后果甚至危及患者生命。筆者收集了江西省胸科醫院2006年1月至2012年12月收治的32例出現超敏反應的患者進行臨床分析，現報告如下。

資料和方法

一、一般資料

回顧性分析江西省胸科醫院2006年1月至2012年12月收治的結核病患者服用抗結核藥后出現超敏反應患者32例(簡稱“超敏組”)，其中男21例，女11例，年齡19～74歲，平均(35.7±4.2)歲；同期發生過敏反應但非超敏反應(簡稱“非超敏組”)患者32例，男19例，女13例，年齡18～72歲，平均(34.9±5.1)歲。所有患者均為初治結核病患者，抗結核治療方案藥物均采用異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)。

二、診斷標準

抗結核藥物超敏反應診斷標準：(1)藥疹診斷標準：發病前無皮疹史及有明確的抗結核藥服藥史，服抗結核藥期間出現全身性皮疹，經皮膚科醫師會診排除其他因素所致皮疹；(2)藥物熱診斷標準：使用抗結核藥物前無發熱史，服用抗結核藥期間出現發熱，排除其他病因或因素所致發熱，停用抗結核藥后體溫正常；(3)藥物性重度肝損害診斷標準：按照Roussel Uclaf因果關系評價法的診斷標準[2]及文獻[3]中關于符合肝臟重度損傷的標準；同時排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨細胞病毒性肝炎，EB(Epstein-Barr)病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等，排除心功能不全或其他原因所致肝功能損害；(4)藥物性腎損害診斷標準：發病前腎功能[血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)]正常，無腎臟疾病史及有明確的抗結核藥服藥史，服抗結核藥期間出現腎功能損害，經腎科醫師會診排除其他因素所致腎功能損害；(5)血小板減少診斷標準：發病前血小板正常，無血液疾病史及有明確的抗結核藥服藥史，服抗結核藥期間出現血小板減少(PLT<50×109/L)，經血液科醫師會診排除其他因素所致血小板減少。

三、方法

1. 患者收集方法：通過查閱住院病歷，門診病歷以及電話回訪，收集入選患者的基本資料，臨床表現及治療情況。

2. 治療方法：所有超敏組患者入院后即停服所有抗結核藥物，并給予以下治療：還原型谷胱甘肽護肝、糖皮質激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉)、氯雷他定、葡萄糖酸鈣，維生素C等抗過敏；4例患者因多臟器功能障礙行持續血液濾過治療。非超敏組患者入院后停服抗結核藥物，并給予氯雷他定、葡萄糖酸鈣，維生素C等抗過敏治療。

四、統計學處理

使用SPSS 13.0軟件進行統計學處理；以t檢驗對計量資料進行統計分析，在α=0.05雙側檢驗水準下，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床表現及實驗室檢查

1.兩組患者年齡，臨床癥狀出現時間和住院天數對比：表1結果表明，超敏組患者癥狀出現時間早于非超敏組，住院時間長于非超敏組，兩者之間比較差異有統計學意義 (P<0.01)。

表1 兩組患者一般情況和臨床癥狀比較

2.兩組患者肝腎功能及血小板檢查結果對比：表2結果表明，超敏組患者肝腎功能損害程度及血小板減少程度明顯重于非超敏組，兩者之間比較差異有統計學意義(P<0.01)。

3. 兩組患者過敏藥物、預后進行對比：表3結果表明，超敏組有2例患者死亡。

表2 32例患者肝腎功能損害比較

表3 兩組患者過敏藥物、預后比較

二、預后

32例超敏組患者在江西省胸科醫院經治療后有28例治愈，另外4例轉外院行血液持續濾過治療，2例治愈，2例經積極救治后死亡。死亡患者均為重癥肝炎、急性腎衰竭合并有彌散性血管內凝血(DIC)，最后死于多臟器功能衰竭。32例非超敏組患者均在江西省胸科醫院得到臨床治愈。

討 論

一、 抗結核藥物超敏反應發生機制

據文獻報道，藥物超敏綜合征(drug-induced hypersen-sitivity syndrome，DIHS)是以發熱、皮疹、伴有臟器功能衰竭，多以服藥后1～8 周內出現為特征的一系列嚴重反應，是以巨噬細胞、T淋巴細胞激活和細胞因子釋放免疫的介導反應，包括皮膚、造血系統和肝臟、腎臟都易受到損害[4]。抗結核治療過程中易出現藥物不良反應，可致藥物性肝損害、皮疹及胃腸道反應、血液系統異常、腎功能衰竭等超敏反應，嚴重時可危及患者生命。其發病機制尚不明確，但病毒再活化、藥物解毒功能缺陷及免疫機制是研究熱點。

二、抗結核藥物超敏反應臨床特征

本研究兩組患者年齡差異無統計學意義(P>0.05)，提示患者發生超敏反應和非超敏反應與年齡無明顯相關性。但多數發生在中青年段，可能與人體免疫狀態有關。

超敏組患者肝腎功能損害及血小板下降程度較非超敏組明顯嚴重，兩者之間比較有統計學意義(P<0.01)。提示重要臟器功能嚴重受損是DIHS患者的危險信號，臨床醫生應引起高度重視和防范，盡可能防止病情進一步惡化，以免危及患者生命。超敏組患者服藥后出現一系列過敏反應，肝腎功能受損尤其嚴重，雖經積極對癥治療，仍難以短期內控制因變態反應所致的病情進展，出現4例急性重型肝炎和急性腎功能衰竭，2例患者死于多臟器功能衰竭。

從研究可以看出，發生過敏反應最多的是INH、RFP，其次是PZA、EMB，這對臨床醫生在試藥脫敏治療順序中具有一定的參考意義，對于盡量避免試藥再次出現嚴重的超敏反應提供了有益的臨床依據。

三、抗結核藥物超敏反應處理策略

患者一旦出現超敏反應，病情進展迅速，需要盡早診治，應立即停用所有抗結核藥物，使用抗過敏藥物治療，尤其是早期應使用糖皮質激素，首選甲潑尼龍琥珀酸鈉，由于此藥起效迅速、代謝快、副作用相對偏少、抗過敏反應強，可短時間內發揮作用，阻止病情進一步惡化。

筆者體會，治療DIHS患者不宜使用多種護肝及護腎藥物，尤其是生物免疫制劑，在機體高敏狀態下更容易激起強烈的過敏反應，應盡量避免使用。待過敏反應完全消退后再逐一小劑量試用抗結核藥物，通常順序為：EMB→PZA →INH，避免再次試用RFP，可酌情試用Lfx或Rft等。文獻報道RFP引起藥物超敏反應的程度和頻率居首位，有多例RFP引起的過敏性休克、剝脫性皮炎、腎衰竭等致患者死亡的報告[5]，故筆者認為RFP的試用應十分慎重。至于具體如何試藥、試藥順序及流程均無統一模式，國內外亦無規范可循，應根據患者病情實施個體化試藥治療原則，這也是臨床醫生時常遇到的困惑和難題。

由于抗結核藥物的過敏反應具有不可預測性、僅發生在某些人或人群(特異體質)、與用藥劑量和療程無明顯相關、在實驗動物模型上常無法復制、具有免疫異常的指征[2]，是當前研究相對滯后的主要因素。但近年來，國內外學者已經研究證實人體人類白細胞抗原(HLA)基因多態性可能與藥物過敏反應的發生有重要關系[6-8]，但是否抗結核藥物亦是如此？目前不清楚，期待今后會有更多的循證醫學證據，以便指導臨床實踐。

[1] 謝莉,高微微,卜建玲,等. 702例抗結核藥物所致不良反應分析.中國防癆雜志,2008,30(4): 275-278.

[2] Danan G，Benichou C．Causality assessment of adverse reactions to drugs-I．A novel method based on the conclusions of international consensus meetings：application to drug-induced liver injuries．J Clin Epidemiol,1993,46(11): 1323-1330.

[3] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華傳染病雜志,2011,29(2): 65-76.

[4] Ben m’rad M, Leclerc-Mercier S, Blanche P,et a.l Drug-induced hypersensitivity syndrome: clinical and biologic disease patterns in 24 patients. Medicine (Baltimore), 2009, 88(3): 131-40.

[5] 張南生,陳瑞杰,張秀華. 利福平不良反應的文獻分析.中國臨床藥學雜志,2005, 14(5): 312-315.

[6] Bernstein DI,Wang N,Campo P, et al. Diisocyanate asthma and gene-environment interactions with IL4RA,CD-14,and IL-13 genes. Ann Allergy Asthma Immunol, 2006,97(6):800-806．

[7] Gao J, Lin Y, Qiu C,et al. Association between HLA-DQA1,-DQB1 gene polymorphisms and susceptibility to asthma in northern Chinese subjects. Chin Med J (Engl),2003,116(7):1078-1082.

[8] 劉樺,張佳麗. 藥物過敏反應的免疫學機制研究進展.中國現代應用藥學,2006,23(4):284-286.