葉酸對缺血性腦卒中合并H 型高血壓患者的影響

趙文君 郝偉華 林文靜 石銀華 李 卿 趙會穎 張建平

1.石家莊市人民醫院老年病科，河北石家莊 050000；2.石家莊市人民醫院心臟外科，河北石家莊 050000

H 型高血壓（H-type hypertension，HHT）是指原 發性高血壓合并同型半胱氨酸水平（homocysteine，Hcy）≥10 μmol/L，是我國高血壓不可忽視的組成部分[1]。高血壓會影響腦血管內皮結構，并進一步影響其功能，是誘發腦卒中的主要原因之一[2]。高水平的Hcy及高血壓對腦白質和神經細胞具有雙重損傷，增加腦血管疾病負擔，已經成為認知障礙的主要原因[3-5]。預計認知功能障礙的全球發病率到2050 年將增長至1.355 億例[6]。腦卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是指在發生腦卒中后6 個月內出現的并達到認知障礙診斷標準的一種綜合征，是腦卒中后最常見的并發癥，嚴重影響患者的生活質量[7]。本研究觀察葉酸對缺血性腦卒中合并HHT 患者的影響，以期為臨床早期干預、積極治療控制H 型高血壓和缺血性腦卒中繼發認知功能障礙提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年12 月至2019 年12 月就診于石家莊市人民醫院（以下簡稱“我院”）的缺血性腦卒中合并HHT 的患者200 例，其中男102 例，女98 例；年齡52～78 歲，平均（60±4）歲。按照隨機數字法將其分為治療組（100 例）和常規組（100 例），治療組男53 例，女47 例；年齡55～78 歲，平均（60±5）歲；常規組男49 例，女51 例；年齡52～78 歲，平均（60±3）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。所有入選患者均簽署知情同意書，本研究已得到我院醫學倫理委員會的批準。

1.2 納入及排除標準

缺血性腦卒中的診斷依據中華醫學會神經病學分會《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]。納入標準：①發病時間≤72 h；②發病后神志清醒，能配合相關檢查；③首次發現缺血性腦卒中；④頭顱影像學具備與臨床表現相符合的影像學特征；⑤合并HHT；⑥美國國立衛生研究院卒中量表評分＜3 分。排除標準：①繼發性高血壓；②近1 個月內應用B 族維生素類或其他與葉酸作用相似的藥物及影響血漿Hcy 的藥物；③意識障礙、失語或精神疾病；④妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

兩組均常規給予抑制血小板聚集、穩定斑塊、控制血壓、改善腦循環等藥物治療，并進行生活方式、飲食習慣和運動強度調整。治療組在常規組的基礎上，給予葉酸片（北京斯利安藥業有限公司，規格：0.4 mg，生產批號：S210206）0.8 mg/次，1 次/d，口服。兩組療程均為6 個月。

1.4 觀察指標及檢測方法

所有患者均在住院24 h 內、治療6 個月后，上午晨起空腹抽靜脈血3 ml，用于檢測Hcy；另抽取靜脈血5 ml，取血漿置于EP 管，并保存在-80℃冰箱，統一采用酶聯免疫吸附試驗檢測基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），操作嚴格執行試劑盒說明。

依據蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）[9]，分別在住院24 h 內和治療6 個月后評估兩組認知功能情況，包括命名能力、視空間與執行能力、記憶功能、注意力、語言能力、抽象思維、定向力和延遲回憶8 個方面，共30 分，若接受教育年限≤12 年，則所得分加1 分，總分≥26 分，表示認知功能正常，其評估均由專業醫師完成。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0 對所得數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗，偏態分布計量資料的描述以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用秩和檢驗。計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關系數分析相關性。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后Hcy、MMP-9 水平比較

治療前，兩組Hcy、MMP-9 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，治療組Hcy、MMP-9 水平低于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）。常規組治療前后Hcy、MMP-9 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，治療組Hcy、MMP-9 水平低于常規組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后Hcy、MMP-9 水平比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組治療前后MoCA 評分比較

治療前，兩組MoCA 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組MoCA 評分均高于治療前，且治療組MoCA 評分高于常規組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA 評分比較[分，M（P25，P75）]

2.3 MoCA 評分與生物標志物水平的相關性

相關性分析顯示，Hcy、MMP-9 水平與MoCA 評分均呈負相關（r=-0.426、-0.537，P ＜0.05）。

3 討論

高Hcy 水平可通過誘導氧化應激產生大量的氧自由基，使血管內皮細胞或血管壁發生病理性改變，使心腦血管的正常生理功能異常[10-12]。葉酸在Hcy 的代謝過程中具有決定性的作用，其在體內通過轉化為5-甲基四氫葉酸，來參與多種氨基酸的合成與代謝，可使Hcy 甲基化生成蛋氨酸，降低Hcy 水平[13-14]。本研究結果顯示，外源性補充葉酸6 個月后，治療組Hcy 水平低于常規組，與洪訓宇等[15]給予HHT 患者馬來酸依那普利葉酸片口服治療24 周后的研究結果一致。

MMP-9 是指血管內皮細胞、炎癥細胞如中性粒細胞等分泌的一種酶，其能夠水解細胞外基質及基底膜成分，在機體多種疾病的發生發展中起到至關重要的作用[16]。有研究還表明，在腦組織缺血及出血性的疾病中，其與腦實質和神經系統損傷密切相關，MMP-9水平升高可能是導致卒中患者繼發認知異常的危險因素[17]。徐吉光等[18]研究發現，葉酸聯合維生素B12治療可降低血清Hcy 和MMP-9 的水平，可能是治療動脈粥樣硬化的機制之一。本研究中治療組服用葉酸6 個月后，MMP-9 水平低于常規組。

MoCA 是結合臨床經驗和簡易精神狀態檢查量表總結而來[19-20]，主要評估患者的認知功能、執行能力和注意力，著重評估輕度認知功能障礙患者的記憶功能，在不同文化背景患者間敏感度差異較小[21-22]。劉麗君等[23]針對77 例腦血管病合并認知障礙患者的研究發現，降低血漿Hcy 水平至正常范圍內的患者MoCA評分高于對照組，葉酸補充治療可延緩腦血管病合并認知障礙患者認知損害的發展。本研究中，兩組治療6 個月后，MoCA 評分均較治療前升高，并且治療組高于常規組。有研究表明，Hcy 水平增高是導致認知功能受損的直接危險因素[24]，其主要的病理生理學機制是Hcy 對上皮細胞功能具有神經毒性作用[25]。本研究中MoCA 評分與Hcy 水平之間存在負相關，提示Hcy水平升高對認知功能有損傷作用。治療組在常規治療上加用葉酸片后，Hcy 水平降低，且治療組MoCA評分高于常規組。莊俊鴻等[26]研究發現，MMP-9 水平升高與認知功能障礙密切相關，這可能與MMP-9 引起的腦組織水腫及腦梗死后并發出血有關。

綜上，葉酸可改善缺血性腦卒中合并HHT 患者的認知功能，可能與降低了患者Hcy、MMP-9 水平有關，值得臨床進一步探討。