999精品在线视频,手机成人午夜在线视频,久久不卡国产精品无码,中日无码在线观看,成人av手机在线观看,日韩精品亚洲一区中文字幕,亚洲av无码人妻,四虎国产在线观看 ?

一種西地那非類似物的合成工藝研究

2014-03-24 10:08:53笪遠鋒黃繹綸莫文娟
中國當代醫(yī)藥 2014年5期

笪遠鋒 黃繹綸 莫文娟

[摘要] 目的 探討合成一種西地那非類似物的新方法。 方法 設計以WG001-01-08和五硫化二磷為原料,經(jīng)過硫化得到目標化合物(一種西地那非類似物)的合成路線,并以收率和雜質(zhì)為指標考察反應試劑、反應溫度、加料順序?qū)Ψ磻挠绊憽?結(jié)果 成功制備了目標化合物,收率為90%;較佳反應條件為以4-甲基吡啶為溶劑,120℃反應4 h,先加WG001-01-08后加五硫化二磷。 結(jié)論 新方法收率較高,雜質(zhì)少,反應條件溫和,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[關鍵詞] 西地那非類似物;五硫化二磷;合成

[中圖分類號] R918 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2014)02(b)-0015-03

西地那非(sidenafil)化學名為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,為一磷酸二酯酶抑制劑,是由美國輝瑞(Pfizer)公司研制生產(chǎn)的,臨床上第一個專門用于治療男性勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的口服藥[1],對于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善作用,2000年7月在中國上市。目前上市的治療ED的藥物還有德國拜耳(Bayer)公司和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)公司共同開發(fā)的伐地那非(vardenafil)以及美國Lily公司和Lcoslis公司合作開發(fā)的他達拉非(tadalafil)[2-4]。文獻報道,此類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用[5-6],已經(jīng)引起廣泛關注,成為新的研究熱點。相關研究對這類化合物進行了大量的結(jié)構(gòu)修飾,以期能提高其活性和對磷酸二酯酶5的選擇性,特別是減少其對磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性,以降低視力障礙、潮紅及發(fā)熱的發(fā)病率,并減少其在體內(nèi)與含硝基、亞硝基化合物之間的反應[7]。大量臨床研究表明,目前上市的藥品中,新一代磷酸二酯酶5抑制劑鹽酸伐地那非具有強效、高選擇性、耐受性好等特點,為ED的治療提供了新的選擇。

目前有文獻報道合成一系列西地那非類似物[8-13],以期找到活性更高、選擇性更強、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的治療ED的藥物。在參考他人合成西地那非的基礎上[14-16],筆者研究合成了一種西地那非類似物(以下簡稱WG001),其化學名稱是5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazine-1-carbothioyl)-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-thione,中文名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7-硫酮,暫未查到CAS號,結(jié)構(gòu)式見圖1。本文就西地那非類似物WG001的合成工藝進行研究。

圖1 西地那非類似物WG001結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器 Waters UPLC-MS和Waters HPLC 2489。

1.1.2試劑 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7-酮(簡稱WG001-01-08)由江蘇德芳醫(yī)藥科研有限公司自制。五硫化二磷、甲苯、4-甲基吡啶、三乙胺、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇等均為市售化學純試劑,購自國藥集團化學試劑有限公司,純度均≥99%。

1.2 方法

1.2.1 合成路線 西地那非類似物WG001的合成路線見圖2。

1.2.2 合成方法 在3 L反應瓶中加入WG001-01-08(110 g,251 mmol),4-甲基吡啶(900 ml),三乙胺(130 ml,94.64 g,935 mmol),加熱至80℃攪拌0.5 h。加入五硫化二磷(175 g,788 mmol),保持油浴120℃攪拌反應4 h。停止加熱,自然冷卻至50℃以下,加入1 L三氯甲烷,攪拌。在攪拌下滴加500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液,后加入500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液,攪拌1 h后分液,水層用500 ml三氯甲烷洗滌后合并有機相,有機相用1 L×2飽和碳酸氫鈉洗滌,1 L水洗,1 L飽和食鹽水洗滌,分取有機層加入無水硫酸鈉50 g干燥,活性炭50 g除雜。過濾,濾液減壓濃縮至干,加入500 ml二氯甲烷溶解后,在攪拌下滴入2 L石油醚中,滴完攪拌析晶0.5 h。過濾,濾餅加入600 ml二氯甲烷溶解后,在攪拌下滴入2400 ml乙醇中,滴完攪拌析晶0.5 h。過濾,濾餅加入600 ml二氯甲烷溶解后,攪拌下滴入2400 ml石油醚中,滴完攪拌析晶0.5 h后過濾,濾餅70℃減壓干燥24 h。得淺黃色固體,稱量產(chǎn)物為106.3 g(226 mmol),收率:90%,HPLC純度:97.2%。

1.2.3 反應條件的篩選 通過使用不同反應試劑(氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯、4-甲基吡啶)、不同反應溫度(80、100、120、140 ℃)以及改變加料順序3個方面來考察其對反應的影響。

2 結(jié)果

2.1 溶劑對反應的影響

使用不同5種溶劑分別進行反應,觀察其對反應的影響,結(jié)果顯示在使用4-甲基吡啶為溶劑進行合成反應時,反應雜質(zhì)較少;在使用氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯為溶劑進行合成反應時,反應雜質(zhì)均較多(表1)。故最終選擇4-甲基吡啶為溶劑進行反應。

2.2 溫度對反應的影響

分別在80、100、120、140 ℃下進行合成反應,觀察反應雜質(zhì)情況,結(jié)果顯示,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但雜質(zhì)也隨之增多(表2)。故最終選擇反應溫度120℃左右比較合適。

2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況,結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷,后加入WG001-01-08時,幾乎沒有反應,原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷(表3)。

表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

3 討論

由結(jié)果可見,進行合成反應時溶劑的選擇很重要,直接對反應的收率產(chǎn)生影響,本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑,收率較高;加料次序應選擇先加WG001-01-08,后加五硫化二磷,如若次序相反,反應幾乎不進行,直接影響合成;隨著反應溫度的增加,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應,然后保持油浴120℃攪拌,收率較高而且雜質(zhì)較少。

本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳,反應收率較高,雜質(zhì)較少,并且反應條件溫和,是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,值得應用。

[參考文獻]

[1] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.

[2] Stark S,Sachse R,Liedl T,et al.Vardenafil increase penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after single oral dose[J].Eur Urol,2001,40(2):181-184.

[3] Porst H,Young JM,Schmidt A. Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dysfunction in patient subgroups[J].Urology,2003,62(3):519-522.

[4] Porst H,Padma N,Harin GF,et al. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing:a randomized trial[J].Urology,2003,62(1):121-122.

[5] Hamilton HW,Ortwine DF,Worth DF,et al. Synthesis and structure-activity relationships of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as adenosine receptor antagonists [J].J Med Chem,1987,30(1):91-96.

[6] 宮平,趙燕芳,劉興君,等.磷酸二酯酶抑制劑吡唑并[4,3-d]嘧啶-7酮類衍生物的研究[J].中國藥物化學雜志,2002,12(2):73-85.

[7] 王進欣,儲剛,孫飄揚,等.伐地那非衍生物的合成和體內(nèi)活性評價[J].化學學報,2007,65(24):2917-2922.

[8] 邢杰,孫璐,鐘大放.西地那非衍生物的電噴霧離子阱質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報,2002,23(1):1-6.

[9] 石靜,劉正,王震,等.苯環(huán)上含有胍基的西地那非類似物的合成及磷酸二酯酶5抑制活性[J].中國藥科大學學報,2010,41(2):112-117.

[10] 邢杰,宮平,鐘大放,等.西地那非哌啶衍生物的負離子電噴霧多級質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報,2002,23(3):146-150.

[11] 仇鎮(zhèn)武,葉汝漢,柳亞玲,等.一種新西地那非類似物的結(jié)構(gòu)確證[J].分析測試學報,2013,32(4):488-493.

[12] 董昕,張薇,呂狄亞,等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志,2009,29(11):1909-1916.

[13] Reepmeyer JC,Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A,2006, 1125(1):67-75.

[14] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.

[15] 戴惠芳,王紅華,熊方均,等.西地那非合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(12):948-951.

[16] 向紅琳,胡高云,劉豐賢,等.枸櫞酸西地那非合成工藝改進[J].湖南醫(yī)學高等專科學校學報,2000,2(1):47-48.

(收稿日期:2013-11-07 本文編輯:魏玉坡)

2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況,結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷,后加入WG001-01-08時,幾乎沒有反應,原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷(表3)。

表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

3 討論

由結(jié)果可見,進行合成反應時溶劑的選擇很重要,直接對反應的收率產(chǎn)生影響,本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑,收率較高;加料次序應選擇先加WG001-01-08,后加五硫化二磷,如若次序相反,反應幾乎不進行,直接影響合成;隨著反應溫度的增加,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應,然后保持油浴120℃攪拌,收率較高而且雜質(zhì)較少。

本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳,反應收率較高,雜質(zhì)較少,并且反應條件溫和,是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,值得應用。

[參考文獻]

[1] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.

[2] Stark S,Sachse R,Liedl T,et al.Vardenafil increase penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after single oral dose[J].Eur Urol,2001,40(2):181-184.

[3] Porst H,Young JM,Schmidt A. Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dysfunction in patient subgroups[J].Urology,2003,62(3):519-522.

[4] Porst H,Padma N,Harin GF,et al. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing:a randomized trial[J].Urology,2003,62(1):121-122.

[5] Hamilton HW,Ortwine DF,Worth DF,et al. Synthesis and structure-activity relationships of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as adenosine receptor antagonists [J].J Med Chem,1987,30(1):91-96.

[6] 宮平,趙燕芳,劉興君,等.磷酸二酯酶抑制劑吡唑并[4,3-d]嘧啶-7酮類衍生物的研究[J].中國藥物化學雜志,2002,12(2):73-85.

[7] 王進欣,儲剛,孫飄揚,等.伐地那非衍生物的合成和體內(nèi)活性評價[J].化學學報,2007,65(24):2917-2922.

[8] 邢杰,孫璐,鐘大放.西地那非衍生物的電噴霧離子阱質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報,2002,23(1):1-6.

[9] 石靜,劉正,王震,等.苯環(huán)上含有胍基的西地那非類似物的合成及磷酸二酯酶5抑制活性[J].中國藥科大學學報,2010,41(2):112-117.

[10] 邢杰,宮平,鐘大放,等.西地那非哌啶衍生物的負離子電噴霧多級質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報,2002,23(3):146-150.

[11] 仇鎮(zhèn)武,葉汝漢,柳亞玲,等.一種新西地那非類似物的結(jié)構(gòu)確證[J].分析測試學報,2013,32(4):488-493.

[12] 董昕,張薇,呂狄亞,等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志,2009,29(11):1909-1916.

[13] Reepmeyer JC,Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A,2006, 1125(1):67-75.

[14] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.

[15] 戴惠芳,王紅華,熊方均,等.西地那非合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(12):948-951.

[16] 向紅琳,胡高云,劉豐賢,等.枸櫞酸西地那非合成工藝改進[J].湖南醫(yī)學高等專科學校學報,2000,2(1):47-48.

(收稿日期:2013-11-07 本文編輯:魏玉坡)

2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況,結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷,后加入WG001-01-08時,幾乎沒有反應,原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷(表3)。

表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

3 討論

由結(jié)果可見,進行合成反應時溶劑的選擇很重要,直接對反應的收率產(chǎn)生影響,本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑,收率較高;加料次序應選擇先加WG001-01-08,后加五硫化二磷,如若次序相反,反應幾乎不進行,直接影響合成;隨著反應溫度的增加,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應,然后保持油浴120℃攪拌,收率較高而且雜質(zhì)較少。

本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳,反應收率較高,雜質(zhì)較少,并且反應條件溫和,是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,值得應用。

[參考文獻]

[1] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.

[2] Stark S,Sachse R,Liedl T,et al.Vardenafil increase penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after single oral dose[J].Eur Urol,2001,40(2):181-184.

[3] Porst H,Young JM,Schmidt A. Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dysfunction in patient subgroups[J].Urology,2003,62(3):519-522.

[4] Porst H,Padma N,Harin GF,et al. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing:a randomized trial[J].Urology,2003,62(1):121-122.

[5] Hamilton HW,Ortwine DF,Worth DF,et al. Synthesis and structure-activity relationships of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as adenosine receptor antagonists [J].J Med Chem,1987,30(1):91-96.

[6] 宮平,趙燕芳,劉興君,等.磷酸二酯酶抑制劑吡唑并[4,3-d]嘧啶-7酮類衍生物的研究[J].中國藥物化學雜志,2002,12(2):73-85.

[7] 王進欣,儲剛,孫飄揚,等.伐地那非衍生物的合成和體內(nèi)活性評價[J].化學學報,2007,65(24):2917-2922.

[8] 邢杰,孫璐,鐘大放.西地那非衍生物的電噴霧離子阱質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報,2002,23(1):1-6.

[9] 石靜,劉正,王震,等.苯環(huán)上含有胍基的西地那非類似物的合成及磷酸二酯酶5抑制活性[J].中國藥科大學學報,2010,41(2):112-117.

[10] 邢杰,宮平,鐘大放,等.西地那非哌啶衍生物的負離子電噴霧多級質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報,2002,23(3):146-150.

[11] 仇鎮(zhèn)武,葉汝漢,柳亞玲,等.一種新西地那非類似物的結(jié)構(gòu)確證[J].分析測試學報,2013,32(4):488-493.

[12] 董昕,張薇,呂狄亞,等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志,2009,29(11):1909-1916.

[13] Reepmeyer JC,Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A,2006, 1125(1):67-75.

[14] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.

[15] 戴惠芳,王紅華,熊方均,等.西地那非合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(12):948-951.

[16] 向紅琳,胡高云,劉豐賢,等.枸櫞酸西地那非合成工藝改進[J].湖南醫(yī)學高等專科學校學報,2000,2(1):47-48.

(收稿日期:2013-11-07 本文編輯:魏玉坡)

主站蜘蛛池模板: 国产又粗又猛又爽视频| 亚洲日韩在线满18点击进入| 国产精品无码一区二区桃花视频| 国产美女无遮挡免费视频网站| 日韩一区精品视频一区二区| 欧美中文字幕无线码视频| 欧美啪啪精品| 奇米影视狠狠精品7777| 久久性视频| 国产成人精品18| 国产成人综合在线视频| 91www在线观看| 久久久久88色偷偷| 欧美一级黄色影院| 真人免费一级毛片一区二区 | 国产va欧美va在线观看| 在线观看亚洲人成网站| 伊人国产无码高清视频| 日韩资源站| 91黄色在线观看| 国产在线观看精品| 第一区免费在线观看| 国产精品久久久久久久久| 亚洲欧美不卡中文字幕| 91免费在线看| 91精品国产无线乱码在线| 亚洲天天更新| 久久综合成人| 91麻豆国产精品91久久久| 亚洲浓毛av| 青青草原国产一区二区| 国产亚洲高清视频| 91精品啪在线观看国产| 亚洲欧美日韩另类在线一| 丰满人妻被猛烈进入无码| 精品成人一区二区| 日韩精品成人在线| 精品自拍视频在线观看| 91娇喘视频| 日本高清有码人妻| 色噜噜中文网| 亚洲成人动漫在线| 国产剧情国内精品原创| 精品国产免费观看| 成人综合网址| 亚洲热线99精品视频| 婷婷亚洲视频| 无码中文字幕精品推荐| 国产精品亚洲一区二区三区z| 国产人人射| 亚洲免费三区| 欧美亚洲另类在线观看| 91伊人国产| 人人澡人人爽欧美一区| 中文字幕调教一区二区视频| 国产精品入口麻豆| 伊人激情综合网| 一级全黄毛片| 99成人在线观看| 91外围女在线观看| 玖玖精品视频在线观看| 亚洲日韩Av中文字幕无码| 美女扒开下面流白浆在线试听| 久久久久久午夜精品| 国产福利小视频在线播放观看| 精品久久蜜桃| 午夜国产小视频| 在线观看精品国产入口| 亚洲综合久久一本伊一区| 91福利一区二区三区| 欧美精品1区| 国产精品jizz在线观看软件| 重口调教一区二区视频| 国产精品欧美在线观看| 波多野结衣二区| 97视频精品全国免费观看| 日韩天堂在线观看| 漂亮人妻被中出中文字幕久久| 九色在线观看视频| 成人另类稀缺在线观看| 深夜福利视频一区二区| 久久精品国产在热久久2019|