一種西地那非類似物的合成工藝研究

笪遠鋒　黃繹綸　莫文娟

[摘要] 目的 探討合成一種西地那非類似物的新方法。 方法 設計以WG001-01-08和五硫化二磷為原料，經(jīng)過硫化得到目標化合物（一種西地那非類似物）的合成路線，并以收率和雜質(zhì)為指標考察反應試劑、反應溫度、加料順序?qū)Ψ磻挠绊憽?結(jié)果 成功制備了目標化合物，收率為90%；較佳反應條件為以4-甲基吡啶為溶劑，120℃反應4 h，先加WG001-01-08后加五硫化二磷。 結(jié)論 新方法收率較高，雜質(zhì)少，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[關鍵詞] 西地那非類似物；五硫化二磷；合成

[中圖分類號] R918 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0015-03

西地那非（sidenafil）化學名為5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，為一磷酸二酯酶抑制劑，是由美國輝瑞（Pfizer）公司研制生產(chǎn)的，臨床上第一個專門用于治療男性勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）的口服藥[1]，對于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善作用，2000年7月在中國上市。目前上市的治療ED的藥物還有德國拜耳（Bayer）公司和葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）公司共同開發(fā)的伐地那非（vardenafil）以及美國Lily公司和Lcoslis公司合作開發(fā)的他達拉非（tadalafil）[2-4]。文獻報道，此類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用[5-6]，已經(jīng)引起廣泛關注，成為新的研究熱點。相關研究對這類化合物進行了大量的結(jié)構(gòu)修飾，以期能提高其活性和對磷酸二酯酶5的選擇性，特別是減少其對磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以降低視力障礙、潮紅及發(fā)熱的發(fā)病率，并減少其在體內(nèi)與含硝基、亞硝基化合物之間的反應[7]。大量臨床研究表明，目前上市的藥品中，新一代磷酸二酯酶5抑制劑鹽酸伐地那非具有強效、高選擇性、耐受性好等特點，為ED的治療提供了新的選擇。

目前有文獻報道合成一系列西地那非類似物[8-13]，以期找到活性更高、選擇性更強、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的治療ED的藥物。在參考他人合成西地那非的基礎上[14-16]，筆者研究合成了一種西地那非類似物（以下簡稱WG001），其化學名稱是5-[2-ethoxy-5-（4-methyl-piperazine-1-carbothioyl）-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1，6-dihydro-pyrazolo[4，3-d]pyrimidine-7-thione，中文名稱為5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-硫酮，暫未查到CAS號，結(jié)構(gòu)式見圖1。本文就西地那非類似物WG001的合成工藝進行研究。

圖1 西地那非類似物WG001結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器 Waters UPLC-MS和Waters HPLC 2489。

1.1.2試劑 5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-酮（簡稱WG001-01-08）由江蘇德芳醫(yī)藥科研有限公司自制。五硫化二磷、甲苯、4-甲基吡啶、三乙胺、氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇等均為市售化學純試劑，購自國藥集團化學試劑有限公司，純度均≥99%。

1.2 方法

1.2.1 合成路線 西地那非類似物WG001的合成路線見圖2。

1.2.2 合成方法 在3 L反應瓶中加入WG001-01-08（110 g，251 mmol），4-甲基吡啶（900 ml），三乙胺（130 ml，94.64 g，935 mmol），加熱至80℃攪拌0.5 h。加入五硫化二磷（175 g，788 mmol），保持油浴120℃攪拌反應4 h。停止加熱，自然冷卻至50℃以下，加入1 L三氯甲烷，攪拌。在攪拌下滴加500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，后加入500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌1 h后分液，水層用500 ml三氯甲烷洗滌后合并有機相，有機相用1 L×2飽和碳酸氫鈉洗滌，1 L水洗，1 L飽和食鹽水洗滌，分取有機層加入無水硫酸鈉50 g干燥，活性炭50 g除雜。過濾，濾液減壓濃縮至干，加入500 ml二氯甲烷溶解后，在攪拌下滴入2 L石油醚中，滴完攪拌析晶0.5 h。過濾，濾餅加入600 ml二氯甲烷溶解后，在攪拌下滴入2400 ml乙醇中，滴完攪拌析晶0.5 h。過濾，濾餅加入600 ml二氯甲烷溶解后，攪拌下滴入2400 ml石油醚中，滴完攪拌析晶0.5 h后過濾，濾餅70℃減壓干燥24 h。得淺黃色固體，稱量產(chǎn)物為106.3 g（226 mmol），收率：90%，HPLC純度：97.2%。

1.2.3 反應條件的篩選 通過使用不同反應試劑（氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯、4-甲基吡啶）、不同反應溫度（80、100、120、140 ℃）以及改變加料順序3個方面來考察其對反應的影響。

2 結(jié)果

2.1 溶劑對反應的影響

使用不同5種溶劑分別進行反應，觀察其對反應的影響，結(jié)果顯示在使用4-甲基吡啶為溶劑進行合成反應時，反應雜質(zhì)較少；在使用氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯為溶劑進行合成反應時，反應雜質(zhì)均較多（表1）。故最終選擇4-甲基吡啶為溶劑進行反應。

2.2 溫度對反應的影響

分別在80、100、120、140 ℃下進行合成反應，觀察反應雜質(zhì)情況，結(jié)果顯示，溫度越高，反應越徹底，目標產(chǎn)物越多，但雜質(zhì)也隨之增多（表2）。故最終選擇反應溫度120℃左右比較合適。

2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況，結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷，后加入WG001-01-08時，幾乎沒有反應，原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。

表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

3 討論

由結(jié)果可見，進行合成反應時溶劑的選擇很重要，直接對反應的收率產(chǎn)生影響，本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑，收率較高；加料次序應選擇先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次序相反，反應幾乎不進行，直接影響合成；隨著反應溫度的增加，溫度越高，反應越徹底，目標產(chǎn)物越多，但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應，然后保持油浴120℃攪拌，收率較高而且雜質(zhì)較少。

本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳，反應收率較高，雜質(zhì)較少，并且反應條件溫和，是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，值得應用。

[參考文獻]

[1] 張奇，朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志，2002，12（5）：289-291.

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[10] 邢杰，宮平，鐘大放，等.西地那非哌啶衍生物的負離子電噴霧多級質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報，2002，23（3）：146-150.

[11] 仇鎮(zhèn)武，葉汝漢，柳亞玲，等.一種新西地那非類似物的結(jié)構(gòu)確證[J].分析測試學報，2013，32（4）：488-493.

[12] 董昕，張薇，呂狄亞，等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志，2009，29（11）：1909-1916.

[13] Reepmeyer JC，Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A，2006， 1125（1）：67-75.

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[15] 戴惠芳，王紅華，熊方均，等.西地那非合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41（12）：948-951.

[16] 向紅琳，胡高云，劉豐賢，等.枸櫞酸西地那非合成工藝改進[J].湖南醫(yī)學高等專科學校學報，2000，2（1）：47-48.

（收稿日期：2013-11-07 本文編輯：魏玉坡）

2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況，結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷，后加入WG001-01-08時，幾乎沒有反應，原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。

表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

3 討論

由結(jié)果可見，進行合成反應時溶劑的選擇很重要，直接對反應的收率產(chǎn)生影響，本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑，收率較高；加料次序應選擇先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次序相反，反應幾乎不進行，直接影響合成；隨著反應溫度的增加，溫度越高，反應越徹底，目標產(chǎn)物越多，但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應，然后保持油浴120℃攪拌，收率較高而且雜質(zhì)較少。

本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳，反應收率較高，雜質(zhì)較少，并且反應條件溫和，是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，值得應用。

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（收稿日期：2013-11-07 本文編輯：魏玉坡）

2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況，結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷，后加入WG001-01-08時，幾乎沒有反應，原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。

表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>

3 討論

由結(jié)果可見，進行合成反應時溶劑的選擇很重要，直接對反應的收率產(chǎn)生影響，本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑，收率較高；加料次序應選擇先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次序相反，反應幾乎不進行，直接影響合成；隨著反應溫度的增加，溫度越高，反應越徹底，目標產(chǎn)物越多，但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應，然后保持油浴120℃攪拌，收率較高而且雜質(zhì)較少。

本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳，反應收率較高，雜質(zhì)較少，并且反應條件溫和，是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，值得應用。

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[10] 邢杰，宮平，鐘大放，等.西地那非哌啶衍生物的負離子電噴霧多級質(zhì)譜研究[J].質(zhì)譜學報，2002，23（3）：146-150.

[11] 仇鎮(zhèn)武，葉汝漢，柳亞玲，等.一種新西地那非類似物的結(jié)構(gòu)確證[J].分析測試學報，2013，32（4）：488-493.

[12] 董昕，張薇，呂狄亞，等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志，2009，29（11）：1909-1916.

[13] Reepmeyer JC，Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A，2006， 1125（1）：67-75.

[14] 張奇，朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志，2002，12（5）：289-291.

[15] 戴惠芳，王紅華，熊方均，等.西地那非合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41（12）：948-951.

[16] 向紅琳，胡高云，劉豐賢，等.枸櫞酸西地那非合成工藝改進[J].湖南醫(yī)學高等專科學校學報，2000，2（1）：47-48.

（收稿日期：2013-11-07 本文編輯：魏玉坡）