笪遠鋒 黃繹綸 莫文娟
[摘要] 目的 探討合成一種西地那非類似物的新方法。 方法 設計以WG001-01-08和五硫化二磷為原料,經(jīng)過硫化得到目標化合物(一種西地那非類似物)的合成路線,并以收率和雜質(zhì)為指標考察反應試劑、反應溫度、加料順序?qū)Ψ磻挠绊憽?結(jié)果 成功制備了目標化合物,收率為90%;較佳反應條件為以4-甲基吡啶為溶劑,120℃反應4 h,先加WG001-01-08后加五硫化二磷。 結(jié)論 新方法收率較高,雜質(zhì)少,反應條件溫和,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[關鍵詞] 西地那非類似物;五硫化二磷;合成
[中圖分類號] R918 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2014)02(b)-0015-03
西地那非(sidenafil)化學名為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,為一磷酸二酯酶抑制劑,是由美國輝瑞(Pfizer)公司研制生產(chǎn)的,臨床上第一個專門用于治療男性勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的口服藥[1],對于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善作用,2000年7月在中國上市。目前上市的治療ED的藥物還有德國拜耳(Bayer)公司和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)公司共同開發(fā)的伐地那非(vardenafil)以及美國Lily公司和Lcoslis公司合作開發(fā)的他達拉非(tadalafil)[2-4]。文獻報道,此類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用[5-6],已經(jīng)引起廣泛關注,成為新的研究熱點。相關研究對這類化合物進行了大量的結(jié)構(gòu)修飾,以期能提高其活性和對磷酸二酯酶5的選擇性,特別是減少其對磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性,以降低視力障礙、潮紅及發(fā)熱的發(fā)病率,并減少其在體內(nèi)與含硝基、亞硝基化合物之間的反應[7]。大量臨床研究表明,目前上市的藥品中,新一代磷酸二酯酶5抑制劑鹽酸伐地那非具有強效、高選擇性、耐受性好等特點,為ED的治療提供了新的選擇。
目前有文獻報道合成一系列西地那非類似物[8-13],以期找到活性更高、選擇性更強、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的治療ED的藥物。在參考他人合成西地那非的基礎上[14-16],筆者研究合成了一種西地那非類似物(以下簡稱WG001),其化學名稱是5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazine-1-carbothioyl)-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-thione,中文名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7-硫酮,暫未查到CAS號,結(jié)構(gòu)式見圖1。本文就西地那非類似物WG001的合成工藝進行研究。
圖1 西地那非類似物WG001結(jié)構(gòu)式
1 材料與方法
1.1 儀器與試劑
1.1.1 儀器 Waters UPLC-MS和Waters HPLC 2489。
1.1.2試劑 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7-酮(簡稱WG001-01-08)由江蘇德芳醫(yī)藥科研有限公司自制。五硫化二磷、甲苯、4-甲基吡啶、三乙胺、氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇等均為市售化學純試劑,購自國藥集團化學試劑有限公司,純度均≥99%。
1.2 方法
1.2.1 合成路線 西地那非類似物WG001的合成路線見圖2。
1.2.2 合成方法 在3 L反應瓶中加入WG001-01-08(110 g,251 mmol),4-甲基吡啶(900 ml),三乙胺(130 ml,94.64 g,935 mmol),加熱至80℃攪拌0.5 h。加入五硫化二磷(175 g,788 mmol),保持油浴120℃攪拌反應4 h。停止加熱,自然冷卻至50℃以下,加入1 L三氯甲烷,攪拌。在攪拌下滴加500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液,后加入500 ml飽和碳酸氫鈉水溶液,攪拌1 h后分液,水層用500 ml三氯甲烷洗滌后合并有機相,有機相用1 L×2飽和碳酸氫鈉洗滌,1 L水洗,1 L飽和食鹽水洗滌,分取有機層加入無水硫酸鈉50 g干燥,活性炭50 g除雜。過濾,濾液減壓濃縮至干,加入500 ml二氯甲烷溶解后,在攪拌下滴入2 L石油醚中,滴完攪拌析晶0.5 h。過濾,濾餅加入600 ml二氯甲烷溶解后,在攪拌下滴入2400 ml乙醇中,滴完攪拌析晶0.5 h。過濾,濾餅加入600 ml二氯甲烷溶解后,攪拌下滴入2400 ml石油醚中,滴完攪拌析晶0.5 h后過濾,濾餅70℃減壓干燥24 h。得淺黃色固體,稱量產(chǎn)物為106.3 g(226 mmol),收率:90%,HPLC純度:97.2%。
1.2.3 反應條件的篩選 通過使用不同反應試劑(氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯、4-甲基吡啶)、不同反應溫度(80、100、120、140 ℃)以及改變加料順序3個方面來考察其對反應的影響。
2 結(jié)果
2.1 溶劑對反應的影響
使用不同5種溶劑分別進行反應,觀察其對反應的影響,結(jié)果顯示在使用4-甲基吡啶為溶劑進行合成反應時,反應雜質(zhì)較少;在使用氯仿、乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯為溶劑進行合成反應時,反應雜質(zhì)均較多(表1)。故最終選擇4-甲基吡啶為溶劑進行反應。
2.2 溫度對反應的影響
分別在80、100、120、140 ℃下進行合成反應,觀察反應雜質(zhì)情況,結(jié)果顯示,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但雜質(zhì)也隨之增多(表2)。故最終選擇反應溫度120℃左右比較合適。
2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>
觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況,結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷,后加入WG001-01-08時,幾乎沒有反應,原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷(表3)。
表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>
3 討論
由結(jié)果可見,進行合成反應時溶劑的選擇很重要,直接對反應的收率產(chǎn)生影響,本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑,收率較高;加料次序應選擇先加WG001-01-08,后加五硫化二磷,如若次序相反,反應幾乎不進行,直接影響合成;隨著反應溫度的增加,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應,然后保持油浴120℃攪拌,收率較高而且雜質(zhì)較少。
本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳,反應收率較高,雜質(zhì)較少,并且反應條件溫和,是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,值得應用。
[參考文獻]
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[12] 董昕,張薇,呂狄亞,等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志,2009,29(11):1909-1916.
[13] Reepmeyer JC,Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A,2006, 1125(1):67-75.
[14] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.
[15] 戴惠芳,王紅華,熊方均,等.西地那非合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(12):948-951.
[16] 向紅琳,胡高云,劉豐賢,等.枸櫞酸西地那非合成工藝改進[J].湖南醫(yī)學高等專科學校學報,2000,2(1):47-48.
(收稿日期:2013-11-07 本文編輯:魏玉坡)
2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>
觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況,結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷,后加入WG001-01-08時,幾乎沒有反應,原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷(表3)。
表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>
3 討論
由結(jié)果可見,進行合成反應時溶劑的選擇很重要,直接對反應的收率產(chǎn)生影響,本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑,收率較高;加料次序應選擇先加WG001-01-08,后加五硫化二磷,如若次序相反,反應幾乎不進行,直接影響合成;隨著反應溫度的增加,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應,然后保持油浴120℃攪拌,收率較高而且雜質(zhì)較少。
本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳,反應收率較高,雜質(zhì)較少,并且反應條件溫和,是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,值得應用。
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(收稿日期:2013-11-07 本文編輯:魏玉坡)
2.3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>
觀察WG001-01-08、五硫化二磷加入順序不同時的反應情況,結(jié)果顯示在溶劑中先加入五硫化二磷,后加入WG001-01-08時,幾乎沒有反應,原料大部分存在。故最終選擇投料順序為先加WG001-01-08后加五硫化二磷(表3)。
表3 加料順序?qū)Ψ磻挠绊?/p>
3 討論
由結(jié)果可見,進行合成反應時溶劑的選擇很重要,直接對反應的收率產(chǎn)生影響,本文優(yōu)選了4-甲基吡啶為深劑,收率較高;加料次序應選擇先加WG001-01-08,后加五硫化二磷,如若次序相反,反應幾乎不進行,直接影響合成;隨著反應溫度的增加,溫度越高,反應越徹底,目標產(chǎn)物越多,但是雜質(zhì)也隨之增多。故選擇先加熱至80℃反應,然后保持油浴120℃攪拌,收率較高而且雜質(zhì)較少。
本文西地那非類似物WG001的生產(chǎn)工藝較佳,反應收率較高,雜質(zhì)較少,并且反應條件溫和,是一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,值得應用。
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[12] 董昕,張薇,呂狄亞,等.高效液相色譜-離子阱質(zhì)譜串聯(lián)技術應用于鑒別中藥中添加西地那非類似物的研究[J].藥物分析雜志,2009,29(11):1909-1916.
[13] Reepmeyer JC,Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A,2006, 1125(1):67-75.
[14] 張奇,朱景申.西地那非的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2002,12(5):289-291.
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(收稿日期:2013-11-07 本文編輯:魏玉坡)