妊娠中晚期糖皮質激素的合理應用

譚麗華++++++王萍萍++++++張秀娟

[摘要] 糖皮質激素在產科領域起著重要的作用。糖皮質激素對胎兒、新生兒敏感，能有效促進宮內胎兒肺臟的發育，降低新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的發生。對可能發生早產的孕婦合理應用糖皮質激素可預防NRDS的發生，妊娠中晚期孕婦產前合理地應用糖皮質激素有利于新生兒肺臟的發育，但產前多次、大劑量應用糖皮質激素會對胎兒機體產生不良影響。

[關鍵詞] 糖皮質激素；合理應用；妊娠中晚期

[中圖分類號] R459.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0191-03

妊娠中晚期應用糖皮質激素已有30余年歷史[1]。但臨床中關于應用時間及劑量方面仍存在分歧。胎兒和新生兒對糖皮質激素很敏感[2]，而糖皮質激素能有效促進胎兒肺臟的發育，降低新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的發生。國外有研究表明，在妊娠中晚期即妊娠23～34孕周，且孕婦存在早產風險時，應用糖皮質激素可以降低NRDS的發生率，且可大幅度降低新生兒顱內出血以及新生兒死亡的發生率[3]；有學者推薦妊娠34周之前分娩的孕婦使用糖皮質激素[3]。但也研究表明，多次、大量肌內注射糖皮質激素可能對宮內胎兒及新生兒產生一些不良的影響[4]。因此，對有可能發生早產的孕婦肌內注射糖皮質激素時，應該選擇合理的劑量及合理的時機。

1 妊娠中晚期糖皮質激素的常規用法

胎兒肺臟組織中的肺泡Ⅱ型細胞中有一種能與糖皮質激素結合的特異性受體，當孕婦肌內注射糖皮質激素時，這種受體與其結合，就會產生多種糖皮質激素相關性蛋白，并作用于肺泡上皮細胞，有效地促進肺表面活性物質的合成和釋放，降低肺組織內毛細血管內的滲透壓，從而減輕新生兒肺水腫癥狀，減少NRDS的發生[5]。目前國內最常用的糖皮質激素藥物是地塞米松[6]。地塞米松肌內注射方法是5 mg/次，每12小時1次，共4次。經腹羊膜腔內注射地塞米松的方法是10 mg/次。妊娠期糖尿病患者可采用羊膜腔內注射。大量臨床試驗證明，用藥24 h后至1周內，藥物效果達到最佳，7 d后藥效消失。對于是否重復、多療程應用糖皮質激素，國內外學者作了很多的臨床研究，認為單療程用藥能夠起到促胎肺成熟的治療效果[7]。

2 糖皮質激素在產科臨床中的應用

由于糖皮質激素在產科臨床中的應用特別廣泛，如果應用不合理，會對胎兒機體生長、器官功能等產生終身影響[8]。

2.1 近期對胎兒的影響

妊娠中晚期應用糖皮質激素可能會影響胎兒胎心，使胎兒胎心率<110/min或>160/min，孕婦自感胎動較前減少，出現類似胎兒窘迫征象，也會導致剖宮產例數增多[9]。此外，對于存在嚴重胎兒生長受限和胎盤功能不全孕婦，如應用糖皮質激素，可能會對胎兒的循環系統產生很大影響，出現臍血流阻力增大，甚至出現臍血流舒張期消失或逆流，嚴重者可能出現胎兒死亡[10]。

2.2 遠期對胎兒的影響

國內外不少動物研究表明，妊娠中晚期應用糖皮質激素對胎兒的腦組織及神經發育有不同程度的影響[11]。糖皮質激素對胎兒有印跡效應，尤其是對胎兒的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）[12]。但對于HPA軸的成熟及不同種屬，它的特異性是不同的[13]，人類和靈長類在妊娠中晚期胎兒出生后，新生兒的神經系統大部分已經發育成熟，因此當母體在妊娠中晚期應用糖皮質激素時，會對不同種屬和不同發育階段的腦組織產生不同的作用[14]。目前，糖皮質激素對腦組織的影響尚不清楚，動物試驗發現，地塞米松能使大鼠腦皮質星狀細胞中成纖維細胞中的生長因子和神經生長因子基因表達增加，從而促進細胞凋亡[15]。妊娠中晚期單療程肌內注射糖皮質激素不會影響胎兒神經系統的發育，提示臨床中單療程應用糖皮質激素是相對安全的[16]。國內外多種動物試驗表明妊娠中晚期應用糖皮質激素可抑制胎兒生長，使動物胎仔出生時體重明顯減輕[17]。孕期大量、多次應用糖皮質激素時，胎兒出生時的體重可能會明顯降低。國外很多學者對妊娠<33周，妊娠中晚期應用糖皮質激素的新生兒臨床觀察表明，隨著糖皮質激素應用次數的增加，新生兒的出生體重也相應地下降，而且頭圍縮小，腦組織重量也隨之降低。Bloom等[18]對妊娠中晚期應用糖皮質激素的897例早產兒研究表明，應用糖皮質激素者胎兒體重明顯降低，平均體重降低程度分別為24～26周12 g，27～29周63 g，30～32周61 g，33～34周79 g。Blondeau等[19]研究表明糖皮質激素影響胎鼠胰腺中β細胞的發育，使胰島素濃度降低，從而使胎鼠宮內生長受限。糖皮質激素對胎兒生長的抑制可能與用藥劑量及動物種類有關。生命早期接受超過生理劑量的糖皮質激素會對心臟的結構及功能有長期的負面影響?？赡嫘缘男募》屎袷翘禾瞧べ|激素治療的常見副作用之一，目前關于其機制仍然不明，可能與糖皮質激素引發的血糖血脂改變，進而影響心肌的能量代謝有關。國外在對嬰兒早期接受糖皮質激素治療的兒童的隨訪中尚未發現任何心血管方面異常。

對腎臟的影響：有觀點認為糖皮質激素抑制腎單位的形成可能與腎臟的腎素-血管緊張素系統有關。同時，Kamphuis等[20]發現，新生大鼠接受糖皮質激素治療可導致成年鼠腎臟損傷，腎衰竭的發病率增加。

對學習方面的影響：人類學研究發現，嬰兒時期接受糖皮質激素治療可導致幼兒心理運動發育指數偏低、智商下降，甚至需要接受特殊學校教育的概率增加[21]。動物試驗也發現，新生大鼠接受糖皮質激素治療可導致日后對空間學習的技能下降。新生兒時期接受糖皮質激素治療還可能導致社會行為的改變，成年后大腦海馬N-甲基-D天冬氨酸受體復合物的構成和功能異常可能與此有關[22]。新生大鼠接受地塞米松治療后可導致少年時期玩鬧行為增加，性沖動增加，遭遇挑釁行為時順從性減低。

對母體的影響：妊娠中晚期應用糖皮質激素對母體的影響較小。在應用糖皮質激素后， 母體出現子宮內膜炎、絨毛膜炎及陰道炎的可能性增加，但對于不同劑量對母體產生影響的大小，目前國內外沒有報道。

綜上所述，糖皮質激素在產科領域中有重要作用，<孕35周的早產為其適應證[23]。由于人工表面活性物質、新生兒科技術的發展，新生兒死亡率和NRDS的發生率已顯著下降，而隨著對多次、大劑量應用糖皮質激素的副作用（特別是多次應用）認識的加深，目前各種研究證明單次用藥合理有效，多次用藥存在潛在的不良影響[24]。

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（收稿日期：2013-11-11 本文編輯：袁 成）