腦動脈狹窄介入治療的最新進展

劉可++++++楊瀚杰++++++李光勤

[摘要] 腦動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的主要病因之一，而目前血管內介入治療是腦動脈狹窄的重要治療方法之一，并取得了良好的療效。對腦動脈狹窄介入治療的最新進展作一綜述。

[關鍵詞] 腦動脈狹窄；缺血性腦卒中；介入治療

[中圖分類號] R743.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0193-04

隨著我國逐漸進入老齡化時代，腦卒中的發病率逐年上升，其中缺血性腦卒中占大多數，我國缺血性腦卒中年發病率為（120～180）/10萬，年病死率為（80～120）/10萬，而引起缺血性腦卒中的重要原因之一是腦動脈粥樣硬化性狹窄。隨著血管狹窄程度的增加，特別是重度腦血管狹窄，藥物治療常不能達到令人滿意的效果，近年來血管介入材料及相關技術快速發展，腦血管狹窄的介入治療已成為改善腦缺血的重要手段。

1 顱外動脈狹窄的介入治療

缺血性腦卒中的重要病因之一是頸動脈粥樣硬化性狹窄，尤其是中重度頸動脈狹窄（狹窄度為70%～99%）。血管內介入治療顱外動脈狹窄尤其是頸動脈狹窄取得了良好的療效。

1.1 頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA）

對于中重度頸動脈狹窄的治療，自CEA問世以來發現其療效明顯優于單純藥物治療。Radak等[1]的一項前瞻性非隨機對照試驗結果顯示，在頸動脈近乎完全閉塞的有癥狀患者中，CEA相比單純藥物治療有較低的腦卒中發生率和死亡率。技術的發展和操作經驗的累積極大地提高了CEA的臨床療效，使其成為治療頸動脈狹窄的“金標準”。

目前CEA的手術方式分為兩種，即翻轉式頸動脈內膜切除術（eversion carotid endarterectomy，ECEA）和標準式頸動脈內膜切除術（standard carotid endarterectomy，SCEA）。Demirel等[2] 公布的結果顯示，存有癥狀的頸動脈狹窄患者中，SCEA相較于ECEA有更好的圍術期神經系統結局，但長期隨訪發現采用ECEA治療的患者其腦卒中發生率更低。但王繼躍等[3]分析了265例接受CEA的頸動脈狹窄患者，兩組分別接受SCEA及ECEA的患者在術中阻斷時間、神經損傷發生率及術后癥狀緩解率等方面差異均無統計學，隨訪5～55個月，兩組均未出現新發腦梗死病例，說明SCEA及ECEA均可有效地治療頸動脈狹窄。

1.2 頸動脈血管成形及支架置入術（carotid angioplasty and stenting，CAS）

CAS是近年來新興的一種微創手術方法，由于其創傷小、見效快、并發癥少等，具有很多CEA無法比擬的優勢，目前已成為治療頸動脈狹窄的主要手段。

CAVATAS（carotid and vertelral artery transluminal angioplasty study）是第一個比較CEA與CAS的多中心隨機對照試驗[4]，該試驗隨機納入了24個中心的504例患者， 其中CEA組253例，CAS組251例，結果發現兩組在術后30 d腦卒中發生率或死亡率以及1年后同側腦卒中的發生率比較差異均無統計學意義，但在未使用腦保護裝置下CAS組再狹窄發生率高于CEA組。SAPPHIRE（the stenting and angioplasty with protection in patients at high risk for endarterectomy）是第一個對CEA與腦保護下CAS進行比較的前瞻性多中心隨機對照試驗[5]，共納入29個中心的334例頸動脈狹窄患者，隨機分為CEA組和加用保護裝置的CAS組，結果顯示，CEA組與CAS組的術后30 d腦卒中發生率分別為3.1%和3.6%，術后30 d死亡率分別為2.5%和1.2%，差異均無統計學意義，而術后1年總體不良事件發生率（包括30 d內死亡、腦卒中、心肌梗死）兩組差異亦無統計學意義。因此，目前中重度頸動脈狹窄患者置入支架時建議使用遠端保護裝置。CREST（carotid revaseularization endarterectomy versus stent trial）是美國國立衛生研究院于2000年發起的一項多中心隨機對照試驗[6]，用于重新比較CEA和有遠端保護的CAS對有癥狀的頸動脈狹窄≥50%和無癥狀的頸動脈狹窄狹窄≥70%的患者的療效，2010年公布的結果顯示，CEA組和CAS組在中位隨訪2.5年內的主要復合終點事件（腦卒中、心肌梗死、圍術期死亡）的發生率分別為6.8%和7.2%，差異無統計學意義。CREST試驗中隨訪患者術后腦卒中或死亡率均較低，說明CAS圍術期并發癥較少，可有效治療頸動脈狹窄。頸動脈狹窄引起的腦卒中患者在發病48 h內有較高的再發腦卒中的風險，一般在發病后48 h內不采取CAS治療。

2 顱內動脈狹窄的介入治療

有10%～29%的腦缺血事件由顱內動脈粥樣硬化引起，且大多數可造成完全性腦卒中[7]。WASID（the warfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease）研究中的569例有癥狀的顱內動脈粥樣硬化患者，在嚴格的華法林或阿司匹林治療下，狹窄的基底動脈、椎動脈相應供血區的年卒中率仍有10.7%、7.8%[8]，說明單純的藥物治療顱內動脈狹窄效果并不理想，仍有部分患者出現腦卒中。

2.1 血管內溶栓治療

大動脈的狹窄甚至閉塞引起的腦卒中相較于其他類型的腦卒中有更高的死亡率及致殘率。目前閉塞血管的再通是急性腦卒中介入治療的焦點，腦血流的恢復與其臨床轉歸密切相關。血管內溶栓治療包括靜脈內溶栓、動脈內溶栓、動靜脈聯合溶栓，目前靜脈內rt-PA溶栓治療是起病時間<4.5 h的急性缺血性腦卒中的一線治療方案[9]，某些不知起病時間的急性缺血性腦卒中患者也可接受溶栓治療。Manawadu等[10]發現睡眠中出現缺血性腦卒中和知道發病時間的急性缺血性腦卒中患者溶栓后90 d的改良Rankin評分為0～1分所占比例分別為24%、16%，出現有癥狀性的腦出血的比例分別為3.4%、2.9%，說明睡眠中出現急性缺血性腦卒中的患者通過嚴格篩選后接受靜脈內溶栓治療也是可行的。然而，目前有報道顯示，靜脈內rt-PA溶栓治療后閉塞血管的再通率僅為46%左右[11]，而動脈內溶栓雖有更高的再通率，但因治療時間的延遲而削減了潛在的優勢[12]，因為急性腦卒中的治療時間是其臨床轉歸的主要預測因素。理論上動靜脈聯合溶栓更有優勢，因為其融合了靜脈內溶栓治療時間早和動脈內溶栓的再通率高的特點。Mullen等[13]對靜脈內溶栓、動脈內溶栓以及動靜脈內聯合溶栓治療前循環阻塞引起的缺血性腦卒中轉歸進行了回顧性分析，共納入了5019例接受血管內溶栓治療的患者，研究發現各溶栓治療組在改良Rankin評分方面的差異無統計學意義，沒有證據證明其中一種溶栓治療的方法在療效和安全性方面的優勢更為突出，因此支持臨床中動靜脈聯合溶栓與動脈內溶栓或靜脈內溶栓處于均勢的觀點。而Kharitonova等[14]研究發現無論急性腦卒中患者靜脈溶栓后是否出現神經功能改善，梗阻動脈的再通都與良好的功能轉歸相關。這為以后評價機械取栓及其他進一步的治療策略提供了依據，即無論患者是否出現神經功能改善都應考慮進行再通治療。

2.2 機械取栓治療

據統計，目前僅有2%～4%的急性腦卒中患者在發病3 h內接受溶栓治療，絕大部分患者入院時已錯過最佳溶栓治療時間[15]，對于超出溶栓時間窗或動靜脈溶栓失敗的患者，可行動脈內機械取栓治療。姜長春等[16]研究發現動脈機械取栓對患者的神經功能改善較早，安全性較好，且在近期臨床預后方面與動脈內溶栓、動靜脈聯合溶栓有相近的效果。Merci取栓器是最早的取栓器械之一，其順應性較好，但不能應用于遠端血管，尤其是不能用于大腦中動脈M2段以下的血管。MERCI（mechanical embolus removal in cerebral ischemia）試驗共納入了151例發病時間均在3～8 h的急性缺血性腦卒中患者，其中141例顱內動脈閉塞的患者經Merci取栓器進行了取栓治療，68例血管再通，其再通率顯著高于PROACT-Ⅱ（prolyse in acute cerebral thromboembolism）試驗中對照組（只給予肝素治療）18%的再通率，27.7%的患者獲得良好的臨床結局（取栓治療后90 d MRS<2），血管成功再通的患者與血管未能再通的患者獲得良好臨床結局的比例分別為46%和10%，病死率分別為32%和54%，血管再通患者病死率更低[17]。篩網型的Catch取栓器的取栓過程和原理與Merci取栓器相似，Brekenfeld等[18]對急性缺血性腦卒中的動物模型應用Catch和Merci取栓器進行取栓治療的療效進行了比較，結果發現Catch取栓器和Merci取栓器均能有效取栓，但Catch取栓器更易造成血栓碎片的脫落。而抽吸型的Penumbra 取栓器血管再通率遠高于Merci取栓器[19]，但取栓時需要往返移動分離器進行碎栓，對醫生的經驗和操作熟練程度要求比較高，且碎栓在吸取過程中很可能有殘留而形成新的急性血栓。目前臨床上常用支架型取栓器進行取栓治療，其中Solitaire支架和Trevo支架比較具有代表性。Pereira等[20]的一項多中心前瞻性研究結果顯示，顱內前循環閉塞的患者接受Solitaire支架機械取栓治療后血管重建率高，相關并發癥少，90 d內死亡率低。而San Roman等[21]的一項單中心前瞻性研究顯示，顱內前循環或椎基底動脈閉塞的急性缺血性腦卒中患者接受Trevo支架取栓治療是安全而有效的。

2.3 經皮腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）

1980年Sundt等[22]完成了第1例球囊成形術治療基底動脈狹窄。但王連芹等[23]研究發現顱內動脈狹窄度<50%的患者行PTA后狹窄改善的即刻成功率為80%，圍術期腦卒中及致死率卻有4%～40%。2003年Levy等[24]介紹了分期球囊擴張支架成形術，改良了球囊擴張支架成形術的操作技術，但仍存在內膜切割、管壁彈性回縮、急性閉塞等技術缺陷，且PTA術后再狹窄及卒中發病率依然很高，因此PTA僅用于支架置入前的預擴張處理。

2.4 血管內支架置入術

由于動靜脈溶栓治療時間限制嚴格，PTA術后并發癥較常見，因此目前臨床醫生更多地選擇使用支架治療顱內動脈狹窄。顱內動脈狹窄需選擇柔順性較好的支架系統，臨床上常用的支架可分為以下3類：自膨式支架、裸金屬球擴支架和藥物涂層支架。目前自膨式支架中Wingspan支架聯合Gateway球囊常用于治療顱內動脈狹窄，且有較好的療效及安全性。Henkes等[25]最先發表了Wingspan支架聯合Gateway球囊治療癥狀性顱內動脈狹窄的報道，15例顱內血管狹窄患者支架置入術均成功，術前平均狹窄度為72%，球囊擴張后改善為54%，置入支架后平均狹窄度為38%，且15例手術均未出現動脈夾層、靶病變血管閉塞及遠端血管栓塞事件。SSYLVIA（stenting of symptomatic atherosclearotic lesions in the vertebral or intracranial arteries）試驗是一項包含有61例顱內動脈狹窄患者的前瞻性研究，95%的患者成功置入裸金屬球擴支架，術后30 d及1年的腦卒中發生率分別為6.6%和7.3%，但再狹窄的發生率較高[26]。陳鑫璞等[27]在關于顱內血管支架內再狹窄患者預后的研究中，分析了47例采用藥物洗脫支架治療椎動脈起始段狹窄患者，手術成功率為100%，28例平均隨訪12.2個月，僅2例發生支架內再狹窄，結果顯示藥物洗脫支架安全有效，且支架內再狹窄率明顯低于裸金屬球擴支架。Jin等[28]報道了有關顱內血管支架內再狹窄患者預后方面的研究，結果顯示顱內動脈粥樣硬化支架置入后支架內再狹窄與支架放置血管供血區缺血性事件復發風險增加及較早發生缺血性事件復發顯著相關。

目前認為腦血管腔內支架置入術可以有效降低重度腦動脈狹窄患者腦卒中的發生率，但圍術期內各種并發癥影響支架置入的安全性和有效性，因此對于顱內動脈狹窄選擇藥物治療還是支架置入術還存在一定爭議。其中SAMMPRIS（stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis）是第一個比較積極藥物治療與藥物加介入治療中重度顱內動脈狹窄的前瞻性多中心隨機對照試驗，該試驗共納入451例因顱內大動脈狹窄70%～99%導致新近卒中或短暫性腦缺血的患者，隨機分為積極藥物治療組（227例）和相同藥物治療+經皮腔內血管成形術和支架置入術組即PTAS組（224例），主要終點為入組或血運重建術后30 d內腦卒中或死亡例數。支架組和優化藥物治療組30 d內腦卒中或死亡率分別為14.7%和5.8%，兩組患者在1年時主要終點事件的發生率分別為20.0%和12.2%，差異均有統計學意義。由于PTAS組主要終點事件的發生率明顯高于優化藥物治療組，因此SAMMPRIS試驗被提前終止。但目前暫不清楚治療后腦卒中的原因，可能與臨界狹窄相關的低灌注、栓塞、支架內血栓形成有關[29]。但此研究受到不少專家的質疑，包括適應證的選擇、操作者經驗的不足、支架置入距發病時間較短等。侯永革等[30]對藥物與支架置入治療癥狀性腦動脈狹窄的療效進行了比較，總共納入了240例腦動脈狹窄的患者，分為支架置入組（113例）和藥物治療組（127例），隨訪12個月發現支架置入組與原狹窄動脈供血區相關的腦卒中發生率為8.04%，藥物治療組腦卒中發生率為21.26%（P<0.01），結果顯示癥狀性腦動脈狹窄患者在藥物治療的基礎上行支架置入治療安全、有效，與單純藥物治療相比，能顯著改善短期內的臨床預后。目前支架治療顱內動脈狹窄的療效需要長期隨訪觀察，同時還需更多的多中心隨機對照試驗提供理論支持。

3 展望

我國因腦動脈狹窄導致的缺血性腦卒中患者逐年增加，目前血管內介入治療腦動脈狹窄已經取得較大的成功，但仍面臨許多問題，尤其是介入治療圍術期并發癥、支架置入后血管再狹窄及顱內動脈狹窄支架效果等問題。

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（收稿日期：2014-01-06 本文編輯：袁 成）