分子靶向抗腫瘤藥物研究進展

熊杏安，王宗喜 （長江大學臨床醫學院 荊州市第一人民醫院腫瘤科，湖北 荊州 434000）

目前，分子靶向藥物的問世推動了癌癥個體化治療的發展。分子靶向藥物是針對影響腫瘤發生、發展的特異性蛋白質分子、核苷酸片段，或者基因產物而設計。如格列衛 （Gleevec，通用名伊馬替尼Imitinib）［1］就是Bcr－Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，無論在慢性髓細胞性白血病的慢性期、進展期還是急變期，都已顯示出令人信服的治療效果。目前分子靶向藥物治療乳腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和胰腺癌以及淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤等惡性腫瘤均療效顯著［2］。針對現有分子靶向藥物的分類及其作用機制作一綜述。

1 根據分子靶向藥物的分子量分類

1.1 小分子化合物

小分子化合物通常是細胞內信號轉導抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號轉導通路，從而達到治療的目的。例如用于治療慢性粒細胞白血病和腸胃間質瘤的格列衛［3］，用于治療慢性粒細胞白血病伊馬替尼耐藥的施達賽 （Sprycel，通用名）［4］，以EGFR為靶點的用于治療非小細胞肺癌的易瑞沙 （Iressa，通用名Gefitinib）［5］，以及 Velcade （通用名bortezomib）［6］是蛋白酶體抑制劑，都屬于小分子藥物。

1.2 大分子單克隆抗體

正常細胞和腫瘤細胞的表面抗原上存在差異，針對腫瘤特異性抗原的單克隆抗體可以阻斷腫瘤的生長、浸潤和轉移，而對正常細胞影響較小，例如針對人類表皮生長因子受體2（HER2）的赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治療乳腺癌［7］；針對表皮生長因子受體 （EGFR，epidermal growth factor receptor）的愛必妥 （Erbitux，通用名Cetuximab），用于結腸癌和非小細胞肺癌［8］；針對B細胞表面抗原CD20的利妥昔 （Mabthra，通用名Rituximab），用于治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病［9］。

2 根據分子靶向藥物的作用靶點分類

2.1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶活性增高或者表達異常，與腫瘤的發生、轉移、、新生血管生成及耐藥密切有關。酪氨酸激酶抑制劑可以通過抑制特異的酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制下游的信號轉導通路，達到有效治療的目的［10］。

2.1.1 表皮生長因子受體 （EGFR）酪氨酸激酶抑制劑 EGFR在多種正常的上皮組織中表達，在許多腫瘤，如頭頸部腫瘤、直腸癌中發生基因突變或者過量表達，通過信號轉導通路調節細胞生長失控和惡變，導致腫瘤的發生。吉非替尼 （Gefitinib）和埃羅替尼 （Erlotinib）同屬EGFR酪氨酸激酶拮抗劑，能明顯抑制EGFR膜表面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，組織跨膜細胞信號的及你不轉導，進一步阻止了的細胞分化與增殖，促進細胞凋亡，從而發揮抗腫瘤作用［11］。同時EGFR通過阻止酪氨酸激酶的磷酸化，也可抑制腫瘤新生血管的生成，協同發揮抗腫瘤效應。抗EGFR單抗愛必妥 （Cetuximab）也能通過抑制EGFR活化起作用。

2.1.2 Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制劑 人9q34上的Abl基因和22q11上的Bcr基因融合產生的基因產物Bcr－Abl具有酪氨酸激酶活性，通過信號轉導通路可以誘導慢性粒細胞白血病發病［12］。伊馬替尼（Imitinib）能夠與Abl激酶上的ATP結合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化；同時還有抑制PDGF、干細胞因子 （SCF）及其下游通路的作用，誘導細胞凋亡發揮抗腫瘤作用。達沙替尼 （Dasatinib）是另一種Bcr－Abl酪氨酸激酶抑制劑，可以治療對伊馬替尼具有抗藥性的慢性粒細胞白血病。尼羅替尼 （Nilotinib）是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制Bcr－Abl、c－KIT、LCK、、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等多個靶點，藥效高于伊馬替尼且副作用少［13］，臨床上用于治療對伊馬替尼具有耐藥及不能耐受伊馬替尼副作用的慢性粒細胞白血病患者。

2.1.3 多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑 索拉菲尼 （Sorafenib）是首個獲準上市的多靶點靶向治療藥物，最初是在對c－RAF激酶的抑制劑先導化合物進行結構－活性評價實驗中被發現［14］。后來發現索拉菲尼具有多個腫瘤抑制靶點，包括PDGFR、VEGFR、c－KIT和FLT3等［15］。索拉菲尼既能抑制腫瘤細胞的分化增殖，又能抑制腫瘤新生血管的形成，從而發揮抗腫瘤作用，用于治療肝癌、非小細胞癌以及黑色素瘤。另外舒尼替尼 （Sunitinib）和拉帕替尼 （Lapatinib）等也屬于此類抑制劑［16，17］。

2.2 腫瘤血管生成抑制劑

2.2.1 血管內皮生長因子 （VEGF）抑制劑 VEGF通過結合特定的內皮細胞受體刺激新血管的生成，為腫瘤組織供養。VEGF抑制劑可以阻斷血管新生，達到殺傷腫瘤的目的。依維莫司 （Everolimus）和帕唑帕尼 （Pazopanib）都是血管內皮生長因子抑制劑，抑制腫瘤血管新生，用于治療腎細胞癌［18］。貝伐單抗 （Bevicizumab）包含了人源抗體的結構區和可結合VEGF的鼠源單抗的互補決定區，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥，用于非小細胞肺癌的治療［19］。

2.2.2 直接的血管形成抑制劑 大多數直接的血管形成抑制劑通常都是體內的內源性分子，目前已研究出對小鼠腫瘤血管新生具有強烈抑制作用的藥物，如內源性抗血管形成分子血管抑素 （Angiostatin）和內皮抑素 （恩度，Endostatin），并且這兩種藥物還沒有發現明顯的耐藥現象，這兩種藥物聯合應用可以達到徹底根除小鼠體內的移植腫瘤的作用，目前恩度已在中國國內上市應用于臨床。煙曲霉素衍生物 （TNP470）不僅是強烈新生血管形成抑制劑，同時對內皮細胞也有強烈抑制作用，目前Ⅲ期臨床實驗發現它與吉西他濱或順鉑聯用，對于前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌、胃癌和肺癌都具有較強的抗腫瘤活性［20］。沙立度胺 （Thalidomide，反應停）是20世紀50年代應用于鎮靜催眠的藥物，但是其嚴重的致畸作用導致其臨床應用被停止，近年來研究發現該藥還有其更好的藥理作用，首先具有免疫調節作用，同時對腫瘤血管生成具有抑制作用，主要通過抑制一些促血管生成因子的表達，如VEGF、IL－26等，目前老藥新用，達到血管靶向治療腫瘤的目的。

2.3 DNA拓撲異構酶抑制劑

在腫瘤的發生發展中，DNA拓撲異構酶活性及表達異常也起著重要作用，因此，DNA拓撲異構酶抑制劑也是研究抗腫瘤藥物的重要靶點之一。喜樹堿類衍生物伊立替康 （Irnotecan）是以拓撲異構酶Ⅰ為靶酶的抑制劑，對結腸癌、小細胞癌和白血病療效顯著［21］。吡喃阿霉素 （Pirarubicin）和去甲柔紅霉素 （Idarubicin）都屬于拓撲異構酶II抑制劑［22］。臨床還有一些新的拓撲異構酶II抑制劑，如蒽環類抗生素MX2、AD32、AD198，吡啶并呋唑衍生物S1602－2等。

2.4 其他靶向抑制劑

表觀遺傳機制的研究為癌癥治療提供了新的靶點。例如DNA甲基化抑制劑阿扎胞苷 （Azacitidine）和地西他濱 （Decitabine）可以有效拮抗實體瘤的進展［23］。同時，組蛋白的乙酰化是基因表達的主要調節因素，其表達或者活性的異常與腫瘤的發生與發展密切相關，因此相應抑制劑抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDA）的基因表達成為腫瘤治療新的靶點［24］，為臨床腫瘤的治療帶來新的曙光。

總之，隨著人們對腫瘤發生發展研究的深入，特別是分子水平研究的深入，越來越多的候補靶點具有開發的潛力。然而，腫瘤靶向藥物的研究還有很多問題需要解決，首先是抗體靶向藥物在治療實體瘤方面難以進入腫瘤內部；其次是抗體藥物的價格昂貴，病人難以承受，限制了臨床上的推廣，另外，現有的靶向藥物對正常細胞還具有一定的毒副作用。因此更加高效低毒的分子靶向藥物研制是今后抗腫瘤藥物發展的重要方向，多種靶向藥物的聯合使用將成為癌癥治療的新手段，具有廣泛的應用前景。

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