乳腺癌分子分型的臨床病理表現

劉現棟，蔣宏傳

(1.首都醫科大學潞河教學醫院普外三病區，北京 100049； 2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院普外科，北京 100020)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在部分發達國家已位居女性惡性腫瘤的首位[1]。如何正確評估患者病情成為臨床治療及預后評估的關鍵。原來根據患者年齡、TNM分期及病理組織學類型、分級等傳統臨床病理指標進行評估，近年來乳腺癌分子分型成為研究熱點，它由分子水平對乳腺癌進行分類，對乳腺癌輔助治療的指導意義得到了廣泛認可[2],但兩種評價體系有無聯系尚無明確結論。本研究對可手術的浸潤性乳腺癌患者病歷資料進行整理，分析各分子亞型在臨床病理的表現及預后情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2009年1～12月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院收治的79例經手術治療且經病理學證實為浸潤性乳腺癌患者的病歷資料，根據女性特有的生育及月經特點，發病年齡以10年為一個年齡段進行分組，≤35歲為第1組，0例；36～45歲為第2組，19例；46～55歲為第3組，26例；56歲以上為第4組，34例。根據2011年美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南(中文版)中，美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)乳腺癌TNM分期方法進行分期，Ⅰ期15例、Ⅱ期43例、Ⅲ期21例、Ⅳ期0例。根據雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67 四種免疫組織化學結果進行乳腺癌近似分子分型，分為4型，其中Luminal A型38例，Luminal B型23例，HER-2過表達型3例，基底細胞樣型15例。所有患者均接受了乳腺癌改良根治術，術后依據不同病情和2011年美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南(中文版)對患者采取不同的輔助治療。對患者進行隨訪，隨訪時間3～4年，觀察患者有無遠處轉移及局部復發或死亡。

1.2排除標準 ①局部復發及轉移的患者；②小葉原位癌及導管原位癌患者；③病理資料不全的患者；④對其中免疫組織化學結果HER-2(++)者(由于其當時未進行熒光原位雜交檢測，無法確定HER-2狀態，為保證研究的準確性，不納入本研究)；⑤確診后于外院治療的患者；⑥行保乳及整形手術患者；⑦失隨訪的患者。

1.3分類依據 根據2011年St.Gallen國際乳腺癌會議專家組共識[3]采用的Cheang等[4]根據ER、PR、HER-2、Ki-67 四種免疫組織化學結果進行乳腺癌近似分子分型的分類方法對資料進行分子分型(表1)。

表1 乳腺癌臨床病理分類

1.4治療情況 所有患者均根據不同的病情采取不同的治療方案。所有患者均行乳腺癌改良根治術。對于轉移復發風險大(腫瘤直徑>1 cm，腋窩淋巴結轉移超過1個)且能耐受化療的患者采取TAC方案(T：多西他賽75 mg/m2,靜脈滴注，齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20041128；A：表柔比星50 mg/m2,輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20000496；C：環磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注，浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H20084627)為主的化療。對于激素受體陽性患者根據月經狀態不同使用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑進行內分泌治療。對于腫瘤直徑>5 cm或腋窩淋巴結轉移超過3個的患者行放療。

1.5觀察指標 腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移狀況、發病年齡、組織分級、分子分型、AJCC分期、生存率、病死率、復發轉移率。

1.6隨訪情況 通過電話隨訪收集隨訪資料，隨訪自患者接受手術治療后第1日開始計算，隨訪截止日期為2013年3月1日。局部復發指治療3個月后出現患側乳腺或區域淋巴結出現復發。遠處轉移指通過影像學診斷遠處轉移。

1.7統計學方法 應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1各分子亞型的分布情況 本研究中Luminal A型占48.1%，Luminal B型占29.1%；HER-2過表達型占3.8%，基底細胞樣型占19.0%。Luminal型所占絕對優勢，共77.2%，而Luminal A型多于Luminal B型(表2)。

2.2各分子亞型的臨床及病理表現 各分子亞型在各分子分型僅在腫瘤的大小及AJCC分期上差異有統計學意義(P<0.05)，而在發病年齡、腋窩淋巴結轉移及腫瘤組織學分級上差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。在腫瘤組織學分級中，各分子亞型以2級患者占優勢(χ2=7.054，P=0.631)(表3)。

表2 乳腺癌分子分型與臨床病理指標比較 [例(%)]

2.3各分子亞型的預后 截至隨訪結束，79例患者中有4例患者死亡，其中Luminal B型占50.0%，HER-2過表達型占50.0%；復發及轉移4例，其中Luminal A型2例(50.0%)，Luminal B型2例(50.0%)。Luminal A型及基底細胞樣型生存率最高，為100.0%，Luminal B型為91.3%，HER-2過表達型為33.3%。Luminal A型及基底細胞樣型的病死率最低(0%)，Luminal B型為8.7%，HER-2過表達型最高(66.6%)(表4)。

表3 乳腺癌各分子分型與組織分級的比較*

表4 乳腺癌各分子分型生存率、復發轉移率、病死率 [例(%)]

3 討 論

乳腺癌的分子分型最早見于2000年Perou等[5]的研究成果，他們運用基因芯片技術檢測65例乳腺癌標本，根據基因表達差異將乳腺癌分為ER(+)與ER(-)兩組。ER(+)組與乳腺腔上皮細胞的基因表達大致相同，免疫組織化學結果全部為ER(+)，稱為ER(+)/管腔型(Luminal)；ER(-)組可分為三種基因表達型：HER-2過表達型(ER-，PR-，HER-2+)、Basal-Like型(ER-，PR-，HER-2-)和Normal-like型。隨后又有眾多學者對乳腺癌的基因表達譜進行進一步的研究，從而形成并豐富了乳腺癌分子分型的概念，同時也證實了乳腺癌的分子分型與患者的預后密切相關。但由于基因表達譜技術復雜，且價格昂貴，不適宜臨床應用，臨床應用免疫組織化學結果來替代基因檢測結果對乳腺癌進行分型，Carey等[6]證實了利用免疫組織化學的方法可以大致替代基因表達譜的分型。Cheang等[4]采用ER、PR、C-erbB2、Ki-67四種免疫組織化學結果將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和基底細胞樣型四種。目前已成為臨床上對乳腺癌進行分子分型的公認標準。

各分子亞型在臨床上有不同的表現。在各分子亞型中，Luminal A型患者最多，占總數近一半(48.1%)，而Luminal A型患者病死率為0%，預后最差的HER-2過表達型其病死率為66.6%，其所占比例僅為3.8%。這與袁中玉等[7]的研究成果相似。預后最好的Luminal A型占多數，而預后差的HER-2過表達型所占比例較低，這可能就是乳腺癌總體治療效果好、生存率高的原因之一。

本研究結果顯示，基底細胞樣型乳腺癌患者預后較好，病死率為0%，無復發轉移患者。而國內外研究多數認為基底細胞樣乳腺癌預后較差[7-9]，本研究與其他研究對于除基底細胞樣型外的其他三種亞型的預后相似，但對于基底細胞亞型的預后卻相反，這可能與本研究病例數量較少，樣本不能代表總體有關。但是Fulford 等[10]提出，基底細胞樣型可能存在兩種亞型：一種侵襲性強，易早期復發、轉移；而另一種盡管表現為侵襲性的組織學特點，但并不復發。提示基底細胞樣型乳腺癌可能同樣存在異質性。本研究結果也可能正是這種異質性的表現。

通過本研究發現，不同的乳腺癌分子亞型其臨床病理指標雖有區別，但統計學分析表明，分析不同分型的乳腺癌患者只有在腫瘤大小及AJCC分期上差異有統計學意義，說明乳腺癌分子分型與使用的傳統臨床病理指標無明顯的聯系，不能用傳統指標的差異來解釋分子分型的不同。乳腺癌分子分型是指導治療及評估預后的又一重要手段，如能結合傳統臨床病理指標，將能發揮更大的作用。

[1] Jemal A,Siegel R,Ward E,etal.Cancer Statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[2] Goldhirsch A,Ingle JN,Gelber RD,etal.Thresholds for therapies:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009[J].Ann Oncol,2009,20(8):1319-1329.

[3] Goldhirsch A,Wood WC,Coates AS,etal.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol,2011,22(8):1736-1747.

[4] Cheang MC,Chia SK,Voduc D,etal.Ki67 index,HER-2 status,and prognosis of patients with luminal b breast cancer[J].J Nat Cancer Inst,2009,101(10):731-750.

[5] Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,etal.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2000,406(6797):747-752.

[6] Carey LA，Perou CM，Livasy CA，etal.Race，Breast cancer subtypes and survival in the Carolina breast cancer study[J].JAMA，2006，295(21)：2492-2502.

[7] 袁中玉，王樹森，朱美琴，等.不同分子亞型乳腺癌的臨床特征及預后[J].中華腫瘤雜志，2008,30(6):456-461.

[8] Sorlie T,Perou CM,Tibshirani R,etal.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2001,98(19):10869-10874.

[9] 連臻強，何潔華，王曦，等.乳腺癌不同分子亞型的臨床特點和生存分析[J/CD].中華乳腺癌雜志:電子版，2009,3(2):139.

[10] Fulford LG,Reis-Filho JS,Ryder K,etal.Basal-like grade Ⅲ invasive ductal carcinoma of the breast:patterns ofmetastasis and long-term survival[J].Breast Cancer Res,2007,9(1):R4.