噻托溴銨聯合舒利迭對COPD患者肺過度充氣及運動耐量的影響

何 敏，鄺 軍，朱建勇，張立波，葉 青

(湖北醫藥學院附屬人民醫院呼吸內科一病區，湖北 十堰 442000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)臨床常見，患病率和病死率均較高,全球范圍內每年病死人數約100萬。肺過度充氣是COPD患者的主要病理生理改變，尤其以運動后加重，是導致患者呼吸困難、運動受限的最主要原因[1]。舒利迭吸入可使患者的肺功能得到一定程度的改善，噻托溴銨能明顯改善呼吸困難，提高生活質量，改善通氣功能和肺容積。為有效改善COPD患者肺過度充氣狀況、提高患者運動耐量，本研究主要觀察噻托溴銨、舒利迭聯合治療對COPD的治療療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年9月至2013年4月湖北醫藥學院附屬人民醫院呼吸內科診治的COPD穩定期患者46例，病情分級為中、重度。上述患者依據隨機數字表法分為兩組：觀察組23例，男14例、女9例，年齡49～77(64.4±7.9)歲；病程9～28(18.7±4.2)年；中、重度患者分別為13例和10例。對照組23例，男13例、女10例，年齡47～79(64.8±8.1)歲；病程10～28(19.2±4.4)年；中、重度分別為11例和12例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較具有均衡性。

1.2納入和排除標準 納入標準:①均依據我國2007年制訂的COPD診治指南中相關診斷標準[2]診斷，即患者第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)占預計值<70%，且FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)比值<70%，同時支氣管擴張試驗結果陰性；②患者處于穩定期且Ⅲ～Ⅳ級病情程度，即中、重度；③近12個月內COPD急性發作≥2次；④自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。

排除標準：①近2周內合并嚴重感染，有糖皮質激素全身應用病史；②合并肺癌、肺結核、氣胸、支氣管哮喘、重度支氣管擴張、嚴重心律失?；颊?；③合并嚴重心、腎等重要臟器功能不全、精神病、腦出血、腦梗死、青光眼、妊娠哺乳及過敏體質患者；④對沙美特羅、硫酸特布他林、噻托溴銨、阿托品及其衍生物過敏；⑤隨訪3個月內無法堅持完成本試驗者。

1.3治療方法 兩組患者均給予吸氧、平喘、化痰止咳等常規對癥處理。對照組同時給予舒利迭(含沙美特羅50 μg及丙酸氟替卡松500 μg)(葛蘭素史克公司,批號R340119)霧化吸入，每日2次，每次1吸，吸后漱口。觀察組在對照組治療的基礎上給予生產的噻托溴銨(德國勃林格殷瀚公司批號H20100194，規格18 μg/粒)治療，每日1粒。兩組均連續用藥3個月，并定期隨訪。

1.4觀察指標 分別于治療前、治療后3個月進行檢測，①患者肺功能:每例患者肺功能檢查均在服用前1 h測定，并測3次，取平均值。主要觀察患者FEV1、FEV1%預計值、FEV1/FVC值、深吸氣量(inspiratory capacity，IC)及功能殘氣量(functional residual capacity，FRC)。②運動耐量：主要是測定患者6 min步行距離(six-minute walk distance,6 MWD)，即患者休息15 min后讓患者在長150 m的走廊內盡量快速行走，記錄患者6 min內所行距離。③呼吸困難癥狀評分[3-4]：患者無氣促、呼吸困難為0分；患者在進行輕體力勞動時偶感氣促、呼吸困難，即輕度呼吸困難為1分；患者在進行一般體力活動時有氣促、呼吸困難，即中度呼吸困難為2分；患者平靜狀況下仍有呼吸困難，即重度呼吸困難為3分。④密切觀察并記錄用藥期間患者不良反應。

2 結 果

2.1兩組COPD穩定期患者治療前后IC、FRC的比較 治療后3個月，兩組患者IC均高于對照組，且觀察組升高幅度大于對照組(P<0.01)；兩組患者FRC均低于治療前，且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.01)(表1)。

2.2兩組COPD穩定期患者治療前后FEV1、FEV1%預計值及FEV1/FVC值的比較 治療后3個月，兩組患者FEV1、FEV1%預計值及FEV1/FVC值均較治療前顯著增高(P<0.01)，且觀察組較對照組改善更為顯著(P<0.01)(表2)。

2.3兩組COPD穩定期患者治療前后運動耐量及呼吸困難情況的比較 治療后3個月，兩組患者6MWD均有顯著增加，呼吸困難癥狀評分顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對照組運動耐量及呼吸困難改善更為顯著(P<0.01)(表3)。

表1 兩組COPD穩定期患者治療前后IC、FRC的比較

COPD：慢性阻塞性肺疾?。籉RC：功能殘氣量；IC：深吸氣量；對照組：給予舒利迭霧化吸入治療；觀察組：應用舒利迭治療同時給予噻托溴銨治療

表2 兩組COPD穩定期患者治療前后FEV1、FEV1%預計值及FEV1/FVC值的比較

COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：第一秒用力呼氣容積；FEV1%：第一秒用力呼氣容積占預計值百分比；FVC：用力肺活量；對照組：給予舒利迭霧化吸入治療；觀察組：應用舒利迭治療同時給予噻托溴銨治療

表3 治療前后兩組運動耐量及呼吸困難情況比較

6MWD：6 min步行距離；對照組：給予舒利迭霧化吸入治療；觀察組：應用舒利迭治療同時給予噻托溴銨治療

2.4兩組COPD穩定期患者治療期間不良反應情況 觀察組治療期間有1例患者出現口干、2例患者有心悸癥狀，另有1例患者出現聲音嘶啞，總不良反應發生率為17.39%(4/23)，而對照組中有1例出現心悸、1例咽部癢感明顯，1例口腔潰瘍，總不良反應發生率為13.04%(3/23)。兩組不良反應未見明顯差異(χ2=0.168，P>0.05)。

3 討 論

COPD是一種常見的慢性肺疾病，主要病理特點為進展性氣流受限，其中中性粒細胞、T淋巴細胞等介導的炎性反應在該病變中發揮了重要作用，是誘發及加重COPD肺組織損傷的重要原因[5]。COPD患者長時間的慢性炎癥最早可見于中央氣道，并逐漸經腺管擴展，引起黏液腺分泌增多，呼吸道黏液沉積、形成黏液栓，同時呼吸道上皮防御能力減弱，呼吸道平滑肌發生增生纖維化等病理改變，并將最終導致呼吸道發生縮窄性改變。呼吸道的這種縮窄性改變是導致COPD患者呼氣受限、肺泡過度充氣的直接原因[6]，再加上長期肺部炎性反應造成的肺泡結構破壞，肺大皰、肺氣腫形成，又將進一步加重呼吸道阻塞及呼氣受限。以上這些COPD病理改變具有逐步出現且進行性加重的特點，但目前還尚缺乏逆轉這些病理改變的治療方法，故臨床上對COPD的治療以改善患者臨床癥狀、減緩患者病情進展為主。

雖然早期COPD患者呼吸困難在靜息狀態時不明顯，僅活動后加劇，但隨著病情的進展及活動量的減少，患者活動耐量將顯著降低，生活質量也直接受到嚴重影響?；颊呋顒幽土康慕档团c呼吸道阻塞、氣體陷閉時患者小氣道阻力增加、氣流受限進而引起的肺過度充氣密切相關[7]。肺過度充氣主要包括靜息過度充氣及動態過度充氣兩種，COPD患者肺泡的彈性回縮力減弱是引起靜息狀態下肺部過度充氣的主要原因，而呼氣時患者小氣道受壓、提起閉合是導致動態下肺過度充氣的關鍵因素[8]。肺過度充氣將增加呼吸肌做功、增加呼吸肌疲勞，進而加重患者呼吸困難，因此如何改善患者肺過度充氣狀態成為了臨床改善COPD患者呼吸困難的研究重點。

噻托溴銨是一種吸入性長效抗膽堿藥物，其能通過與M受體尤其是M3受體結合而拮抗膽堿能的收縮支氣管作用。據顧文超等[9]研究報道，長期規律服用噻托溴銨能改善COPD患者氣體陷閉及肺過度充氣，提高患者運動耐量，并縮短患者住院時間。Brashier[10]也認為，噻托溴銨擴張支氣管作用明顯，能有效抑制呼吸道黏液腺分泌并減輕呼吸道炎性反應。本研究結果顯示，聯合應用噻托溴銨、舒利迭組患者治療3個月后IC、FRC明顯改善，肺功能指標FEV1等也較對照組有顯著差異，同時患者運動耐量顯著提高，呼吸困難癥狀顯著減輕。其中IC指的是患者平靜呼氣末再用力深吸氣的最大氣體量，目前被認為較FEV1更能全面客觀地反映出患者呼吸困難等主觀癥狀，與氣體陷閉、肺過度充氣關系更為密切，是衡量COPD患者運動耐量及呼吸困難程度的重要指標[11]。

綜上所述，噻托溴銨、舒利迭聯合用藥更能改善患者肺過度通氣，改善患者呼吸困難癥狀及肺功能，并提高患者運動耐量，值得臨床推廣及應用。

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