心力衰竭患者低鈉血癥發(fā)生機(jī)制及治療新進(jìn)展

張清芬 王天紅

低鈉血癥是心力衰竭患者最常見的電解質(zhì)紊亂。其死亡率從5%～50%，取決于發(fā)生的速度及嚴(yán)重程度。本綜述闡釋了心力衰竭相關(guān)的低鈉血癥發(fā)生機(jī)制，并就血管加壓素(AVP)受體拮抗劑治療作用進(jìn)行探討。

1 低鈉血癥發(fā)生機(jī)制

1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)和AVP 心力衰竭合并低鈉血癥患者與血鈉正常患者相比，其血漿腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮、腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺水平增加［1］。有研究顯示心力衰竭患者盡管容量負(fù)荷增加，由于心房擴(kuò)張及血漿滲透壓降低，AVP的產(chǎn)生增加，而且AVP調(diào)節(jié)常常異常，因此AVP水平增加。隨著AVP水平增加水通道蛋白-2的尿排泄增加［2］。值得注意的是，晚期心力衰竭合并低鈉血癥患者即便在急性水負(fù)荷情況下，AVP的高血漿水平不成比例下降。低鈉血癥可作為反映心力衰竭嚴(yán)重程度的神經(jīng)內(nèi)分泌激活的一個(gè)標(biāo)志物［3］。

AVP在心力衰竭的低鈉血癥進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，但目前實(shí)驗(yàn)室沒有可靠方法進(jìn)行測(cè)定。肽素，作為AVP的C端終末肽，與AVP成比例分泌，可作為其敏感可靠的釋放替代標(biāo)記物［4］。肽素水平可以作為鑒別不同低鈉血癥的有希望的標(biāo)記物［4］。在對(duì)340例左室收縮功能不全患者的研究中，血肽素和N-末端前-B-型腦鈉肽水平升高［5］。肽素盡管不能預(yù)測(cè)低鈉血癥的未來進(jìn)展，但在調(diào)整血鈉、袢利尿劑量和N-末端前-B-型腦鈉肽水平后可作為再住院或死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)［5］。

1.2 apelin在心力衰竭患者低鈉血癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的另一種分子物為apelin，它是孤立性APJ受體的內(nèi)在配體，組織分布廣泛，與體液調(diào)節(jié)、心血管功能、血糖體內(nèi)平衡、細(xì)胞增殖、血管再生有關(guān)［6］。apelin具有利尿特性，在保持體液平衡上與AVP發(fā)揮相反調(diào)節(jié)作用［6，7］。有證據(jù)顯示心臟衰竭患者由于血漿apelin的升高不能代償AVP的增加，從而發(fā)生apelin調(diào)節(jié)異常，促進(jìn)水代謝不足發(fā)生［8］。

1.3 利尿劑 利尿劑是藥物-誘導(dǎo)低鈉血癥發(fā)生的最常見的原因。主要發(fā)生于噻嗪類利尿劑，它獨(dú)立作用于遠(yuǎn)曲小管，并且對(duì)尿濃縮及AVP的水滯留作用無影響。噻嗪類誘導(dǎo)的低鈉血癥通常是輕度的，但急性嚴(yán)重低鈉血癥偶爾會(huì)發(fā)生。應(yīng)該指出的是噻嗪類和阿米洛利聯(lián)合使用增加低鈉血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榘⒚茁謇黾蛹瞎茆c的丟失。而且，阿米洛利的具有滯鉀作用，因此，加重噻嗪類遠(yuǎn)曲小管鈉鉀交換從而加重低鈉血癥。吲達(dá)帕胺也可導(dǎo)致低鈉血癥。

2 低鈉血癥的治療

2.1 糾正速度 急性有癥狀低鈉血癥指由于血鈉濃度快速下降導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀由腦水腫導(dǎo)致，這時(shí)需要緊急處理，以減少神經(jīng)病并發(fā)癥的發(fā)生。建議給予高滲鹽輸入使血鈉每小時(shí)增加1～2 mEq/L直至癥狀消失［1］。緊急干預(yù)后監(jiān)測(cè)血鈉濃度，逐漸糾正低鈉血癥。需要指出的是任何情況下低鈉血癥的糾正速度24 h之內(nèi)不能超出8 mEq/L。

慢性低鈉血癥鈉的糾正速度每天不能超過8 mEq/L［9，10］。糾正速度過快增加腦橋中央髓鞘溶解的風(fēng)險(xiǎn)。腦橋中央髓鞘溶解癥為一神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于治療低鈉血癥過程中血鈉水平過快升高導(dǎo)致。神經(jīng)系統(tǒng)損害在低鈉血癥快速糾正后48～72 h出現(xiàn)。常常發(fā)生死亡，但如果患者存活常遺留慢性神經(jīng)損害包括閉鎖綜合征及痙攣性四肢癱。核磁共振顯示腦干橋腦部分脫髓鞘［11］。

2.2 液量限制 為了達(dá)到負(fù)平衡每天液量少于800～1 000 ml/d［1］。一項(xiàng)對(duì)低鈉血癥出院患者(血鈉≤137 mg/dl)隨機(jī)研究顯示，患者限制液體量60 d后，臨床癥狀明顯減輕，生活質(zhì)量得到改善［12］。然而，許多心力衰竭患者由于口渴感增加，使得液量限制的依從性降低［1］。

2.3 利尿劑 對(duì)于容量負(fù)荷過重的心力衰竭患者利尿劑的治療是非常關(guān)鍵的。絆利尿劑由于增加游離電解質(zhì)的排除得到更好的應(yīng)用。有研究顯示應(yīng)用腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的心力衰竭患者，袢利尿劑的應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)低鈉血癥。而且，袢利尿劑和腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用改善低鈉血癥的心力衰竭患者血鈉濃度。高滲鹽的注入結(jié)合大劑量利尿劑與可增加血鈉水平，并且有可能改善心力衰竭患者的后果。

2.4 AVP受體拮抗劑 AVP有3個(gè)不同的受體亞型。V1A、V1B和V2受體。V2受體位于腎集合管，可致游離水再吸收從而增加水滯留。V2受體是心力衰竭患者低鈉血癥發(fā)生的主要關(guān)聯(lián)體。AVP在低鈉血癥中的中心作用被AVP受體拮抗劑考尼伐坦，托伐普坦及利伐普坦阻斷，它們對(duì)V1A和V2受體的親和力不同［13］。

2.4.1 托伐普坦:托伐普坦為一種口服有效，選擇性V2受體阻滯劑。它已被廣泛用于心力衰竭患者研究。托伐普坦用于181例晚期心力衰竭患者，口服單劑量(15、30或60 mg)，可使其充盈壓明顯改變，并明顯增加尿排量［14］。22例心力衰竭患者給予低劑量托伐普坦(7.5 mg/d)服用7 d可改善其血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并明顯消除液體滯留［15］。與對(duì)照組比較，盡管使用利尿劑，連續(xù)給予托伐普坦7 d可減少心力衰竭患者體重并改善臨床癥狀和容量負(fù)荷［16，17］。對(duì)于急性失代償性心力衰竭合并高危腎衰竭患者，與常規(guī)療法相比，給予托伐普坦可防止其腎功能惡化［18］。但托伐普坦不能改善低鈉血癥患者的長(zhǎng)期預(yù)后。然而，對(duì)于顯著低鈉血癥患者(＜130 mEq/L)給予托伐普坦后，其出院后心血管發(fā)病率和死亡率明顯下降［19］。最近一項(xiàng)研究顯示，單劑量服用托伐普坦的兒科心力衰竭患者(n=28)，可明顯增加尿鈉濃度(P＜0.01)，而且，24小時(shí)尿量明顯增加(P＜0.01)［20］。

2.4.2 利希普坦:利希普坦為口服、高選擇性V2受體拮抗劑［21］。門診心力衰竭合并容量負(fù)荷重的患者，在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上每天給予利希普坦100 mg8周，體重明顯下降，呼吸困難和端坐呼吸得到改善［22］。與對(duì)照組比利希普坦耐受性強(qiáng)，但口渴感和多尿癥常發(fā)生在有效藥物治療組［22］。一項(xiàng)利希普坦對(duì)心力衰竭合并低鈉血癥60 d有效性和安全性評(píng)估雙盲對(duì)照研究正在進(jìn)行中(BALANCE)［23］，主要終點(diǎn)是利希普坦對(duì)惡化心力衰竭患者(650例)充血癥狀及血鈉＜135 mEq/L的血清鈉濃度作用，其他終點(diǎn)包括呼吸困難、體重、認(rèn)知功能及離院存活天數(shù)。

2.4.3 考尼伐坦:考尼伐坦為V1和V2受體拮抗劑，其通過拮抗V2受體發(fā)揮排水作用。它是一種酶作用物，為細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4的蛋白抑制劑，可致明顯藥物間相互作用。此藥物只能住院時(shí)通過靜脈給藥4 d(先給20 mg負(fù)荷量，繼以20～40 mg/24 h)。170例隨機(jī)雙盲研究顯示，給予20 mg負(fù)荷量，繼以連續(xù)2個(gè)24小時(shí)持續(xù)給予40、80或120 mg，與對(duì)照組相比考尼伐坦明顯增加尿量(所有劑量P≤0.02)。每天40 mg和80 mg都可使體重下降，尿量增加，且兩劑量之間差異無顯著性。但全身及呼吸系統(tǒng)狀況與對(duì)照組比無明顯改善［24］。另一項(xiàng)研究評(píng)估了考尼伐坦、呋塞米及考尼伐坦聯(lián)合呋塞米對(duì)于慢性穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)化治療心力衰竭患者作用［26］。單用考尼伐坦或呋塞米都可使尿量增加，但二者聯(lián)用使尿量進(jìn)一步增加。與呋塞米相比，盡管考尼伐坦并不能使尿鈉排出明顯增加，但二者聯(lián)合時(shí)比單用呋塞米時(shí)尿鈉排出明顯增加。3組試驗(yàn)對(duì)心率、動(dòng)脈壓、體循環(huán)阻力、心輸出量、腎小球率過濾、腎血流及、血兒茶酚胺、腎素活性、AVP及B-型尿鈉肽水平無影響［25］。

開始使用AVP-受體拮抗劑的低鈉血癥患者應(yīng)嚴(yán)格控制液量，每6～8小時(shí)監(jiān)測(cè)血鈉濃度以避免血鈉水平的快速糾正［13］。盡管有報(bào)道顯示在心力衰竭研究中AVP-受體拮抗劑的使用出現(xiàn)滲透性脫髓鞘。AVP-受體拮抗劑不能用于血容量減少的低鈉血癥患者，他們應(yīng)用等滲鹽水進(jìn)行糾正。AVP-受體拮抗劑在大多數(shù)患者副作用為口干、口渴及尿多。這些藥物對(duì)于晚期急或慢性腎功能衰竭患者可能無效。

綜述，許多心力衰竭患者由于神經(jīng)內(nèi)分泌激活血鈉水平下降。與鈉水平正常者相比，心力衰竭合并低鈉血癥患者的患病率增加，預(yù)后差。心力衰竭時(shí)低鈉血癥的治療如限制液量或利尿時(shí)給予高滲鹽，其有效性和依從性受到限制。AVP-受體拮抗劑可有效增加鈉水平，其在低鈉血癥患者的使用充滿希望。然而，血鈉水平的正常化是否也改善預(yù)后還不清楚。

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