高危型HPV檢測對宮頸病變漏診的預測價值

馬靜 黃麗珍 袁世發 李金亭

陰道鏡通過放大直接觀察宮頸表面上皮及血管的形態結構以評估病變，成為宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宮頸癌篩查的重要手段。近年來，有一些文獻報道陰道鏡下宮頸活檢診斷CIN的準確性并不理想，存在漏診［1，2］。本文對在河北醫科大學第四醫院進行高危型HPV檢測、陰道鏡下活檢及LEEP手術的476例患者進行了回顧性分析，探討HPV檢測針對陰道鏡活檢漏診CIN方面的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年8月至2013年12月在河北醫科大學第四醫院進行LEEP治療的476例患者，年齡24～72歲，平均年齡(42.24±8.15)歲。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV檢測:采用美國Digene公司的第二代雜交捕獲技術(hybrid capture-Ⅱ，HC2)，可檢測13 種高危型 HPV 亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)。樣本相對發光單位(RLU)/標準陽性對照(CO)，≥1為陽性，比值越高提示標本中HPV負荷量越高。

1.2.2 陰道鏡檢查及宮頸活檢:應用美國 Welch Allyn公司產品進行電子陰道鏡檢查，并在陰道鏡指導下對病變部位或可疑部位行活檢，若陰道鏡下未發現明顯異常圖像或圖像不滿意，則在宮頸3、6、9、12點4處取活檢或宮頸管搔刮。

1.2.3 宮頸環形電切(LEEP):患者月經干凈后2～7 d，術前24 h禁止性生活、陰道用藥。采用美國Ellmar公司高頻電刀進行手術。患者取膀胱截石位，常規消毒鋪單，擦拭陰道分泌物，暴露宮頸，用碘液標記移行區。將LEEP功率調至50 W，根據病變性質及范圍選用環形、錐形或方形等不同型號的電刀，在宮頸病變外緣5 mm，環形切割病變，深度7～25 mm。術后給予消炎、止血治療，分別于術后2周、4周復查傷口。

1.3 統計學分析 應用SPSS 19.0進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)計算臨界值、敏感度、特異度和ROC曲線下面積。

2 結果

2.1 LEEP術后組織病理與陰道鏡下活檢病理的比較 LEEP術后病理炎癥168例、CINⅠ131例、CINⅡ78例、CINⅢ91例、癌8例;陰道鏡下活檢炎癥91例、CINⅠ193例、CINⅡ133例、CINⅢ59例。陰道鏡下活檢與LEEP術后病理結果比較診斷不足者113例，占23.74%;其中CIN2及以上病變即高級別宮頸病變93例，占19.54%。見表1。

表1 LEEP術后組織病理與陰道鏡下活檢病理分布 例

2.2 高危型HPV-DNA與診斷不足的關系 高危型HPV陽性患者320例，高級別病變漏診88例，占27.50%;HPV陰性156例，高級別病變漏診5例，占3.21%，與陽性組比較差異有統計學意義(χ2=39.376，P=0.000)。

2.3 ROC曲線評價HPV對陰道鏡下活檢中高級別宮頸病變漏診的預測價值 ROC曲線分析顯示，HPV對陰道鏡下活檢中高級別病變漏診有一定的預測價值，ROC 曲線下面積 0.741(95%CI:0.691 ～0.791)，并且判定HPV載量＞100.03 pg/ml對預測漏診的靈敏度74.2%，特異度66.9%。見圖1。

圖1 HPV對陰道鏡下活檢漏診的ROC曲線

3 討論

近年來，宮頸癌的發病率呈上升趨勢，對癌前病變的早期診斷和治療是預防宮頸癌的關鍵環節。陰道鏡活檢作為宮頸病變三階梯篩查的手段之一，具有取材方便，損傷小，較細胞學檢查準確性更高等優點，能夠確診大部分CIN及宮頸癌，但其仍存在漏診、誤診或過低診斷。本研究結果顯示以LEEP術后病理診斷為準，陰道鏡下宮頸活檢診斷不足113例，占23.74%，其中高級別病變93例，占19.54%。提示陰道鏡下活檢仍存在漏診，分析原因可能有(1)宮頸病變具有多灶性及不同步性的特點［2，3］，降低了活檢的準確性;(2)取材組織小，深度不夠，部位不準確，未達到病變的中心部位;(3)陰道鏡下活檢帶有主觀性，與醫師經驗與判斷有關。因此需要一種檢測手段彌補陰道鏡的不足，尤其是對宮頸高級別病變的診斷不足。

國內外研究發現宮頸病變程度與HPV載量存在相關性［4－6］，故本研究回顧了所有研究的高危型HPV檢測結果，發現HPV陽性患者320例，高級別病變漏診88例，占27.5%;陰性156例，診斷不足者中高級別病變5例，占3.21%，兩者比較有統計學差異。因此，HPV檢測可以降低陰道鏡下活檢中高級別病變的漏診率，對于宮頸液基細胞學檢查異常患者在行陰道鏡檢查前應積極進行HPV檢測，避免漏診。本研究對HPV數值及高級別病變漏診情況進一步做了ROC曲線分析，結果顯示ROC曲線下面積0.741，故HPV檢測作為提示陰道鏡下活檢漏診的手段，具有一定的預測價值;雖然曲線下面積未達到0.9以上即未達到較高的診斷效率，但這可能與陰道鏡下活檢中高級別病變漏診率較低有關。根據 ROC曲線分析 HPV在100.03 pg/ml時為最佳診斷點，提示對于病毒載量＞100.03 pg/ml的患者要考慮到存在診斷不足的可能，可行Leep治療、冷刀錐切或嚴密隨訪，避免漏診。

總之，陰道鏡下活檢作為宮頸病變的診斷手段仍存在不足，尤其對宮頸高級別病變可出現漏診，結合高危型HPV檢測可降低漏診率;并且病毒載量 ＞100.03 pg/ml的陽性患者其診斷不足的可能性越大，需積極治療或嚴密隨訪。

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