兒童先天性心臟病相關環境因素分析

張文超 趙孟川 馮志山 李梅 郭映輝 李貴霞

先天性心臟病(congenital heart defects，CHD)是人類最見的先天性缺陷之一，每年我國新增CHD患兒15～20萬例，已逐漸成為威脅兒童健康和生命的重要疾病。CHD是孕早期遺傳因素和環境因素共同作用所導致的心血管系統發育異常。目前認為父母不良生活習慣、母親妊娠期疾病及用藥史、不良環境接觸、先兆流產史、高齡生育及妊娠期不良精神刺激等與CHD發生密切相關［1］。本研究皆在探討與分析心臟病相關環境因素，加強對高危環境因素的認識，及時做好預防措施，有效降低CHD發病率，提高人口素質。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年3月至2014年6月在河北省兒童醫院心外科住院的0～14歲的510例CHD患兒為研究對象，其中男234例，女276例。所有患者均經彩色多普勒超聲心動圖和手術確診為CHD。

1.2 方法 對患兒父母進行詢問并填寫統一調查表。調查內容包括患兒父母親的家族遺傳病史、煙酒嗜好，母親受孕時年齡，妊娠生產史，孕期(尤其前3個月)感染、患病、服藥史，毒物、放射線接觸，精神刺激，葉酸補充情況等。

2 結果

2.1 510例CHD患兒的臨床診斷分型及構成比。單純性室間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉的發病率占較高，占前三位，復雜型或聯合異常者發病率相對較低;6例患有21-三體綜合征。見表1。

表1 510例CHD患兒的臨床診斷分型及構成比

2.2 高危因素 510例先心病患兒中伴有先心病家族遺傳史32例;母親孕早期食用泡菜煙熏類食物182例;使用化妝品30例;接觸鉛、苯、汞、油漆、農藥等94例;母親孕早期飲酒16例;母親孕早期未補充葉酸280例;父親吸煙飲酒246例;母親孕早期感冒176例，生殖系統感染42例，其他感染10例，妊娠高血壓1例，甲亢1例;先兆流產史206例(其中流產一次142例，二次50例，三次及以上14例);母親孕早期精神刺激或情緒不穩152例;高齡產婦88例;母親孕早期接觸高溫、射線、噪聲等42例;母親孕期使用抗感染藥物34例;抗甲亢藥物1例;抗癲癇藥物1例。見表2。

表2 510例CHD患者高危因素的分布情況

3 討論

目前認為多基因遺傳即遺傳因素與環境因素相互作用是先心病的主要病因。本次調查的510例病例中，僅有32例有CHD遺傳病史，這間接說明環境因素在先心病的發病中扮演著重要角色，這個結論也與國內外學者的研究一致。胚胎形成后的3～8周是心血管系統形成的關鍵時期，該時期胚胎心血管系統極易受到不良環境因素影響而出現異常，因此妊娠早期是容易發生心血管畸形的“窗口期”。

孕早期孕婦接觸某些化學物質可導致先心病的發生。在我們的調查中，妊娠早期存在化學物質接觸的有322例，其中通過飲食(食用泡菜或煙熏食物、飲酒)接觸的最多，其次是使用化妝，也有少數接觸農藥、染料、油漆等。Carmichael［2］等研究發現在妊娠期間母親飲酒可致其后代發生共同動脈干缺陷，并且這種危險隨著飲酒的頻率和每次飲酒量的增多而增加。Loffredo［3］提示在孕早期母親接觸農藥是子代大動脈轉位的危險因素，毒理實驗證實一些農藥的成分具有致畸作用，這些成分可經呼吸道或皮膚黏膜吸收進入人體，繼而以化合物的形式影響胚胎心血管系統發育。此外，國內外研究已經證實:妊娠早期鋰接觸與瓣膜發育異常關［4］，接觸有機溶劑與子代發生室間隔缺損相關，接觸油漆、染料或顏料與子代發生心臟圓錐干畸形相關，接觸石油衍生物則與子代發生大動脈縮窄相關，而食用熏制食品、多種烹調油也會導致CHD的發生。

越來越多的研究表明孕婦早期補充葉酸可預防CHD或降低分娩出CHD患兒的風險，特別是室間隔缺損和流出道畸形(主要是法洛四聯癥和大動脈轉位)［5］。應用動物模型研究表明，補充葉酸或富含葉酸的制劑可預防許多環境中的致畸因子對人類胚胎的影響，包括酒精和甲氧芐氨嘧啶，氨苯喋啶，卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥等葉酸拮抗劑［6，7］。另外，長期口服避孕藥或長期飲酒可造成體內葉酸生物學活性降低。在鼠的實驗中發現，慢性酒精中毒可造成血漿葉酸含量降低及肝臟內與葉酸代謝相關酶的活性下降［8］，給予外源性葉酸和維生素B12可抑制酒精的毒性作用［9］。調查中，母親孕早期未補充葉酸者有280例，說明人們并未對此足夠重視，因此，我們應加強對孕早期葉酸補充的重視及指導。

吸煙或被動吸煙可使碳氧血紅蛋白升高，影響血液輸氧能力，引起胎兒缺氧，從而使患先心病的危險性增加，此外煙氣中含有很多種化學物質，如苯并芘、煙堿及重金屬鎘鉛等，這些物質可對胎兒發育和器官形成產生不良影響，導致先心病發病的危險性增加。有研究者發現，父親飲酒和吸煙與單心室病例有關。Gianicolo等［10］認為吸煙使男性或女性生殖細胞變異或干擾表觀遺傳，從而導致CHD的發生。Wasserman等［11］觀察到，動脈干缺陷和肢體缺陷主要與父母吸煙有關。Karin［12］發現，母親吸煙與各種類型的心臟缺陷有關。調查中發現，母親孕期飲酒吸煙者很少，但孕前及孕期父親飲酒、吸煙卻很普遍，這表明人們往往忽視了孕前及孕期父親飲酒、吸煙對胎兒的影響。

母親妊娠期感染和某些疾病已被證明是兒童CHD重要的致病因素。人們往往比較重視妊娠高血壓、妊娠期糖尿病、甲亢和宮內感染等較少見疾病，但對孕早期感冒卻不夠重視。本調查中僅發現1例妊娠高血壓和1例甲亢，而存在孕早期感冒的卻有176例。孕婦感冒多為病毒感染所致，國內外有大量文獻表明流感病毒可能與CHD有關。心臟胚胎發育的關鍵時期是在第(2～8)周，也是先天性心臟病形成的風險時期，在這個時期孕婦如果發生風疹、麻疹、流行性感冒、流行性腮腺炎和柯薩奇病毒等感染，則胎兒出現心血管畸形的風險明顯增加［13］。

有研究指出自然流產是出生缺陷發生的主要危險因素［14］，CHD居于出生缺陷的首位，推測先兆流產史是CHD的一個危險。自然流產是對染色體有缺陷的胚胎進行自我淘汰的過程。而通過服用保胎藥、激素等，使本該被淘汰的缺陷胚胎保留下來，增加了胎兒發生CHD的機會。另外，通過藥物保胎，增加了藥物致畸的可能性。調查中發現了206例有先兆流放史的母親，其中有153例孕期服用了保胎藥。

另外，母親孕早期精神刺激或情緒不穩、高齡產婦、母親孕早期用藥以及接觸高溫、射線、噪聲等均與CHD的發生有關。有文獻報道稱母妊娠期間，尤其是妊娠早期，不良的精神刺激可導致胎兒心臟發育異常［15］。國內外很多研究都證實高齡妊娠會增加CHD的發生率，指出孕婦年齡≥30歲的圍生期先天性心臟病發生率明顯增加，尤其是年齡≥35歲［16］。母親孕期尤其是孕早期使用避孕藥、解熱鎮痛藥(阿司匹林)、磺胺類藥、外源性雌激素、青霉素衍生物、治不孕藥物等可增加發生心血管畸形的危［17］如阿司匹林可導致動脈干分離缺陷，四環素與主動脈縮窄相關，氨芐青霉索與大動脈轉位相，而使用丙戊酸鈉使胎兒心臟血管畸形發生率可達20%，且存在劑量反應關系。母親暴露于噪音、高溫、射線等環境中也與CHD的發生呈正相關。

綜上所述，我們通過調查分析，找出了人群中普遍存在卻容易被人們忽視的CHD危險因素，在CHD的預防中要加強對這些因素的重視，要針對這些因素進行積極的預防。例如父母要停止吸煙、飲酒，避免高齡生產和不良的精神刺激以及注意預防感冒、補充葉酸等。當存在先心病高危因素接觸時，應及時開展先心病的產前診斷，早期發現嚴重、復雜、難治的先心病，爭取早期手術根治。

1 田杰，余仲蘇.先天性心臟病發生的高危因素和預防.實用兒科臨床雜志，2012，27:1-3.

2 Camiehael SL，Shaw GM，Yang W et al.Maternal periconceptional alcohol consumption and risk for eonotmncal heart defects.Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol，2003，67:875.

3 Loffredo CA.Association of transposition of the great arteries in infantswith matemal exposures to herbicides and rodenticides.Am J Epidemiol，2001，153:529-536.

4 Manisastry SM，Han M，Linask KK.Early temporal－specific responses and differential sensitivity to lithium and Wnt－3A exposure during heart development.Dev Dyn，2006，235:2160e74.

5 Botto LD，Mulinare J，Erickson JD.Occurrence of congenital heart defects in relation to matemal mulitivitaminus.Am J Epidemiol，2000，151:878-884.

6 Serrano M，Han M，Brinez P，Linask KK.Fetal alcohol syndrome:cardiac birth defects in mice and prevention with folate.Am J Obstet Gynecol，2010，203:75.

7 Han M，Serrano MC，Lastra－ Vicente R，et al.Folate rescues lithium － ，homocysteine－ and Wnt3A － induced vertebrate cardiac anomalies.Dis Model Mech，2009，2:467e78.

8 Min H，Im ES，Seo JS，et al.Effects of chronic ethanol ingestion and folate deficiency on the activity of 10－formyltet－rahydrofolate dehydrogenase in rat liver.Alcohol Clin Exp Res，2005，29:2188-2193.

9 Xu Y，Li Y，Tang Y，et al.The maternal combined supp lementation of folic acid and Vitamin B(12)suppresses ethanol－induced devel opmen－ tal toxicity in mouse fetuses.Reprod Toxicol，2006，22:56-61.

10 Gianicolo EA，Cresci M，Ali L，et al.Smoking and congenital heart disease:The epidemiological and biological link.Cur Pharm Des，2010，16:2572-2577.

11 Wasserman CR，Shaw GM，O"Malley CD，et al.Parental cigarette smoking and risk for congenital anomalies of the heart，neural tube，or limb.Teratology，1996，53:261.

12 Karin K.Maternal smoking and congenital heart defects.Eur J Epidemiol，1999，15:731.

13 王曉明，張國成，韓美玉，等先天性心臟病患者B19等病原感染的調查研究.中華微生物和免疫學雜志，2000，20:170.

14 李思濤，肖昕，劉秀香.中國圍產兒出生缺陷危險因素的Meta分析.臨床兒科雜志，2008，26:350-353.

15 仇小強，鐘秋安，曾小云，等.孕期環境暴露因素與先天性心臟病關系.中國公共衛生，2008，24:601-602.

16 錢瑩瑩，徐翠青，舒立波.圍生期先天性心臟病的發生趨勢及產前診斷.中國優生與遺傳雜志，2009，17:103-103.

17 郭志良.淺談先天性心臟病病因學.中國醫刊，2003，38:11.