妊娠相關蛋白A聯合子宮動脈PI檢測對早發型子癇前期的預測價值

史麗 趙喜娃 趙艷玲 王彥莉 李青梅 尹潔

早發型子癇前期(early onset preeclampsia)是指妊娠34周之前發病的子癇前期，臨床工作中發現，子癇前期發病越早，病情演變愈快、愈重，圍產兒預后愈差，治療過程存在尖銳的母嬰利益沖突。盡管如此，早發型子癇前期的預測目前尚無有效、可靠、經濟的方法。近年來國內外學者發現，妊娠相關蛋白A(pregnancyassociate plasma protein A，PAPP-A)水平與子癇前期發生發展有關［1，2］，但尚無孕期 PAPP-A 動態變化的報道。本研究通過監測孕早、中、晚期PAPP-A水平變化，評估其與早發型子癇前期發病的關系及對該病的診斷價值。有研究認為把PAPP-A水平分組切點定為13.00 U/L對早發型子癇前期預測價值較高［1］，故本研究前瞻性實驗部分將以孕早期PAPP-A≤13.00 U/L為分組切點進一步評價PAPP-A對早發型子癇前期的預測價值。既往研究表明，早發型子癇前期子宮動脈血流變化從孕早期即可表現出來，如出現子宮動脈舒張早期切記等，但對早發型子癇前期的價值還有待研究，目前廣泛認為妊娠中期子宮動脈搏動指數(PI)＞95 th%預測子癇前期敏感度較高［3］。本研究通過孕早期檢測PAPP-A水平變化、孕中期檢測子宮動脈PI，評估孕早期PAPP-A水平聯合孕中期子宮動脈PI檢測對早發型子癇前期發病的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 回顧性研究部分:選擇2011年12月至2012年10月在河北醫科大學第四醫院規律進行產前檢查并隨訪至分娩的早發型子癇前期產婦96例，同期分娩的健康孕婦96例，早發型子癇前期診斷標準參照《婦產科學》第8版［3］。所有孕婦于孕12周、24周、≥28周行PAPP-A檢測。入組患者均為初產且已排除目前已明確的早發型子癇前期其他高危因素，如:多胎妊娠、腎病、糖尿病、高血壓既往史及家族史。早發型子癇前期孕婦平均年齡為(29.2±3.1)歲，健康孕婦平均年齡為(28.2±2.8)歲，2組年齡差異無統計學意義(t=1.57，P=0.14);初次產檢時早發型子癇前期孕婦體重指數為(27.19±1.95)kg/m2，健康組體重指數(26.32 ±2.17)kg/m2，2 組體重指數無統計學意義(t=1.27，P=0.21)。入選孕婦均知情同意并且病歷資料完整。

1.1.2 前瞻性研究部分:隨機選擇2012年11月至2013年7月在河北醫科大學第四醫院規律進行產前檢查孕婦1 042例。入組條件同回顧性研究部分。追蹤孕婦產科及圍生結局，剔除其后發生妊娠期糖尿病、前置胎盤、合并子宮肌瘤等并發癥的孕婦26例，失訪21例，入選孕婦共995例。對所有孕婦于孕早期行PAPP-A檢測并于孕中期進行子宮動脈 PI檢測，將PAPP-A ＞13.0 U/L 且子宮動脈 PI＜1.01(妊娠中期正常孕婦子宮動脈PI 95th%)的孕婦分為A組，PAPPA≤13.0 U/L而 PI＜1.01的孕婦分為 B組，將 PI＞1.01而 PAPP-A ＞13.0 U/L的孕婦分為 C 組，將PAPP-A≤13.0 U/L且 PI＞1.01的孕婦分為 D 組，比較4組孕婦早發型子癇前期發病率。

1.2 方法

1.2.1 PAPP-A水平檢測:對所選孕婦空腹取周圍靜脈血6 ml置于不抗凝的玻璃試管中，待其自然凝固30 min后，3 500 r/min離心10 min，分離血清后置于－80℃冰箱保存，待孕中晚期確診為早發型子癇前期或健康孕婦后進行檢測。應用PAPP-A ELISA試劑盒檢測，操作均由同一人在同一實驗室進行。

1.2.2 子宮動脈血流的檢測:所選孕婦于孕中期取仰臥位或側臥位，用彩色超聲獲取連續3個穩定的、形態一致的子宮動脈血流頻譜。彩色超聲機器為日本產型號為ALOKA-a-10機型。子宮動脈定位的標準:先于兩側肌層和盆壁之間找到骼內動脈，進而找到兩側子宮動脈主干，取樣容積2 mm，聲束與血流方向間角度＜60°。記錄孕婦左右兩側子宮動脈的PI檢測數據并取均值。

1.3 統計學分析 應用SPSS 12.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗及Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 健康組及早發型子癇前期組孕婦孕早期、中期、晚期PAPP-A水平變化及比較 孕早期，與健康組比較，早發型子癇組PAPP-A水平明顯減低，差異有統計學意義;孕中、晚期，健康組與早發型子癇前期組PAPP-A水平均增高，2組中、晚期PAPP-A水平與孕早期之間差異有統計學意義(P＜0.05)，但中、晚期水平之間及組別之間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 孕期健康組及早發型子癇前期組PAPP-A水平比較n=96，U/L，±s

表1 孕期健康組及早發型子癇前期組PAPP-A水平比較n=96，U/L，±s

組別 孕早期 孕中期 孕晚期早發型子癇前期組12.21 ±2.13 27.17 ±8.09 28.11 ±9.87健康組 21.09 ±3.87 26.32 ±7.22 27.12 ±8.67 t值27.55 1.89 1.91 P值0.00 0.08 0.08

2.2 4組子癇發生率比較 入選孕婦共995例，發病共87例，早發型子癇前期發病率約為8.7%。B、C組發病率明顯高于A組，但2組間差異無統計學意義(P＞0.05)。D組發病率明顯高于其他3組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 4組早發型子癇前期發病率比較 例(%)

3 討論

3.1 PAPP-A水平變化與早發型子癇前期發病的關系PAPP-A是一種在妊娠期間母體血漿中大分子糖蛋白的化合物，分子質量為500～800 kD，由胎盤合體滋養層和蛻膜產生。近年來，PAPP-A被認為與孕早期胎兒先天缺陷、胎兒生長受限、早產、異位妊娠、滋養葉細胞腫瘤、雙胎妊娠等病理情況密切相關［4，5］。本實驗重點研究其在早發型子癇前期疾病預測方面的價值。結果表明，孕早期，早發型子癇前期患者PAPP-A水平明顯低于健康組、有統計學意義，這與 Spencer等［2］研究結果一致，可能作為孕早期篩查早發型子癇前期的指標。PAPP-A在妊娠期高血壓疾病發病機制中的作用可能通過以下幾個方面體現:(1)與ProMBP復合蛋白的特異性交叉反應。從嗜曙紅顆粒中分離出的MBP在寄生蟲和哺乳動物細胞中有細胞毒性作用。MBP在初分泌時為無毒性的ProMBP形式，PAPP-A與ProMBP結合可阻止其裂解為MBP，從而避免母體器官損害［6］。故孕早期低水平PAPP-A可能與早發型子癇前期發病及器官損害有關。(2)PAPP-A對IGFs系統的影響IGFs能促進滋養細胞增殖與分化，有研究表明低水平PAPP-A與高水平IGFBP相關從而導致IGFs減少，進而使孕早期滋養層侵入不良［7］，胎盤的淺著床目前被認為是子癇前期發病機制之一。隨著妊娠的進展，PAPP-A水平在早發型子癇前期組及正常妊娠組均逐漸升高，與胎盤合體細胞及蛻膜繼續增長有關，但本研究表明，孕中晚期PAPP-A水平在早發型子癇前期組與健康組無明顯差異。有研究認為把PAPP-A水平分組切點定為13.00 U/L對早發型子癇前期預測價值較高［1］，故本研究前瞻性實驗部分將以孕早期PAPP-A≤13.00 U/L為分組切點進一步評價該指標診斷早發型子癇前期的臨床價值。

3.2 子宮動脈血流變化與子癇前期的發病關系 研究表明，早發型子癇前期患者滋養細胞對螺旋小動脈浸潤能力明顯下降，螺旋小動脈重鑄的數量減少，且重鑄的深度主要限于蛻膜段，從而子宮動脈血流阻力增加、胎盤灌注減少，進而導致持續的子宮及胎盤血流高抵抗，因此早發型子癇前期子宮動脈彩超頻譜可能會顯示為舒張期血流速度明顯減小，呈高阻力、低舒張期血流改變的特征，從而使超聲測得RI、PI及S/D升高，這些病理波形應與螺旋小動脈血管重鑄高峰時間一致，即可能發生于孕中期并于臨床癥狀出現前出現并達到最高值［8］。雖有部分研究表明，子癇前期患者于孕早期即顯示雙側子宮動脈平均RI、PI增高及子宮動脈舒張早期a切跡等血流動力學改變［9］，但本研究預實驗結果未發現早發型子癇前期與健康組孕婦在孕早期子宮動脈血流有顯著差別，這與國內部分學者研究結果相一致［10］。目前廣泛認為妊娠中期子宮動脈PI﹥正常妊娠孕婦95 th%預測子癇前期敏感度較高，本研究預實驗測量了200例正常妊娠孕中期子宮動脈PI值，參考范圍為 0.97 ±0.09，與文獻報道［10］相近，PI 95 th%為1.01，本研究將分組切點定為 PI＞1.01，觀察不同組別早發型子癇前期的發病率，評估孕中期子宮動脈PI的檢測對早發型子癇前期的預測價值。

3.3 孕早期PAPP-A水平檢測聯合孕中期子宮動脈PI檢測對早發型子癇前期發病的預測價值 國外文獻報道子癇前期的發病率為4% ～8%［11］，本研究結果顯示，早發型子癇前期自然發病率約為8.7%，可能與單中心研究有關。結果顯示:B、C組發病率明顯高于A組發病率，表明單一PAPP-A水平與單一子宮動脈PI檢測對早發型子癇前期的預測均有一定價值，但B、C組發病率比較無明顯差異，說明兩者的的預測價值相當。而同時滿足孕早期PAPP-A≤14.34 U/L及孕中期子宮動脈PI＞1.01的D組患者早發型子癇前期發病率為64.77%，明顯高于其他3組發病率，可見孕早期PAPP-A檢測聯合孕中期子宮動脈PI檢測對早發型子癇前期的發病有較高預測價值，給臨床子癇前期早期干預提供了理論依據。

1 陳宏霞，曹伍蘭.妊娠期高血壓疾病妊娠相關蛋白A與胎盤病理改變的關系.中國實用婦科與產科，2011，27:63-65.

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