脂質代謝相關新基因與肝腫瘤發生研究進展

謝棒祥綜述，樸正福審校

·綜述·

脂質代謝相關新基因與肝腫瘤發生研究進展

謝棒祥綜述，樸正福審校

研究發現，惡性腫瘤存在基因異常和代謝異常，后者表現在能量代謝的異常較突出，而作為腫瘤能量來源底物的脂肪酸代謝研究并不多見。本文討論了與脂質代謝相關的新基因，如ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27），在產生癌癥相關性惡病質中起關鍵作用的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL），長鏈酰基輔酶A脫氫酶（ACADL），SCD1、FASN或ACC1等。

肝癌；脂質代謝異常；新基因

研究表明，肝細胞癌的基因表達譜因病因不同而異。但是，對腫瘤細胞的一個普遍的說法是其帶有侵襲性且在不間斷地生長，它們具有明顯的基因型多樣性。在上個世紀二十年代，德國生化和生理學家Warburg就觀察到腫瘤細胞在有氧條件下能消耗葡萄糖和產生乳酸（瓦伯格效應，Warburg效應）。事實上，通過有氧酵解的高水平碳的流動已經成為轉化表型的一個標志，可以為腫瘤在微環境中的生長提供方便。能量的高消耗明顯促進了蛋白質的合成和更多的DNA合成。功能上與糖酵解途徑相關的脂肪酸合成升高。Weinberg在2000年提出癌細胞有6個標志:即自我增殖能力、凋亡抵抗、無限的復制潛能、對抗生長信號的不敏感性、持續的血管生成能力和組織侵襲轉移能力。近來研究發現，在惡性腫瘤中不但存在基因異常，而且常常存在代謝異常，尤其是能量代謝的異常。在上世紀中期，隨著分子生物學技術的興起，腫瘤是基因疾病的觀念在學界得到普遍認可，從而使腫瘤能量代謝的研究陷入低谷。自20世紀90年代起，隨著氟化去氧葡萄糖正電子攝影斷層掃描（FDG-PET）技術的應用，可對組織葡萄糖攝取量進行檢測成像，瓦伯格效應在越來越多的腫瘤類型中得以證實。Gottlieb預言能量代謝異常將成為癌細胞的第7個標志[1]。近年來，探索通過阻斷能量代謝相關途徑抑制癌細胞中能量的生成從而達到治療惡性腫瘤的策略正備受關注[2]。在腫瘤中作為重要的能量來源的底物脂肪酸代謝研究并不多見，調節肝癌脂肪酸代謝的基因異常研究更是少有報道。脂代謝的異常可能導致動脈粥樣硬化、糖尿病及肝癌的發生。近年來，對與脂質代謝相關的新基因或信號通路也不斷被鑒定出來。

1 與脂質代謝相關的新基因研究

Bouwman等發現有6種蛋白：ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，能使人體質量減輕[3]。Zhang等證實FIH對肝臟脂代謝具有調控作用[4]。通過掃描來自世界各地超過10萬人的基因組，進行全基因組關聯研究（GWAS），科學家們發現了迄今最大的一個與高膽固醇和高甘油三酯相關的基因家族，用這些基因能夠解釋血液膽固醇和甘油三酯升高的部分遺傳性。他們共發現了95個基因突變，其中59個是新發現的[5]。這些突變與血液中膽固醇和甘油三酯的水平相關。

應用生物信息學和系統生物學等方法分析大鼠肝再生中PPAR γ信號通路相關基因表達，發現促進脂肪生成的基因fads2和scd1，促進膽固醇代謝基因的cyp8b1，促進脂肪酸運輸基因lpl、olr1和acsl6，促進脂肪細胞分化的基因fabp4，促進脂肪酸氧化的基因cpt1a等表達上調[6]。Ptpn11/Shp2在肝細胞中發揮重要的腫瘤抑制效應。在肝細胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2基因可導致肝臟炎癥及壞死，促使肝癌的發生[7]。Zhao等發現HAb18G/CD147與annexinII之間的相互作用在肝癌細胞的間充質遷移及阿米巴運動樣遷移兩種遷移模式轉換過程中發揮關鍵性的作用[8]。馬欣然等研究發現，SRC-3基因缺失在HepG2細胞系中可以抑制棕櫚酸誘導的脂滴累積，SRC-3敲除小鼠可以抵抗高脂飲食誘導的脂肪肝和炎癥反應，可能是由于SRC-3缺失降低了雞卵清蛋白上游啟動子轉錄因子（COUP-TFII）的作用，從而升高了過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARa）的表達水平，加快了肝細胞β氧化，從而改善了肝臟的脂質代謝[9]。

科學家還成功分離出掌控可以活化腦和體內組織中褐色脂肪的蛋白質BMP8B，使用富含BMP8B的褐色脂肪細胞可以燃燒更多的脂肪。如果經腦給予則可明顯減輕體質量[10]。Nikolaou et al[11]報道，去泛素化酶和圓柱瘤病（CYLD）腫瘤抑制因子的失活可引發肝細胞的凋亡、炎癥、纖維化和癌變。特異性阻斷CYLD，由于自發的或慢性激活TGF-β活化激酶1（TAK1）和c-Jun N末端激酶（JNK）能觸發肝門靜脈周邊區域肝細胞的死亡。隨后，肝星狀細胞和Kupper細胞被活化，進而促進進行性肝纖維化、炎癥、腫瘤壞死因子（TNF）產生，以及肝細胞凋亡，病變向中央靜脈擴散。在晚些階段，補償性增殖導致癌性中心的產生。這些癌性中心細胞特征性地重新表達癌胚肝細胞及干細胞特異性基因。近日，Hae-Ki等研究發現了病人機體中異常膽固醇生產和代謝的分子：SREBP-2、HMGCR、miR-34a、Sirtuin1（SIRT1）、AMP激酶、酯化膽固醇水解酶和LDL受體等，這或許可以解釋病人肝臟疾病的嚴重性。研究表明并不僅僅是機體中膽固醇產量的增加，而且還包括血液中吸收膽固醇受體表達的降低，他們的研究揭示了在脂肪肝病人的肝臟中會產生過多的膽固醇，因此這就很容易引發肝臟硬化以及增加患者肝癌發生的風險[12]。

Tomita et al研究證實，在肝細胞內p53通過控制p66Shc信號、ROS水平以及細胞凋亡，調節脂肪性肝炎的進展。而且，這些過程都可能是被TGF-β所參與和調節的[13]。最近研究人員培育出基因GPR120不發揮作用的小鼠，該研究證實GPR120基因在脂質代謝中具有重要作用[14]。有史以來規模最大的全基因組研究發現至少有兩個新的基因變異會導致兒童脂質代謝異常，從而導致肥胖的風險增加。他們分析包括14個以往類似的研究，共包含5530例肥胖兒童和8300例對照組，所有這些人均為歐洲血統。研究發現兩個新的位點，一個靠近13號染色體OLFM4基因，另一個在17號染色體的HOXB5內。他們還發現了另外其他兩個基因也發生變異的相關證據。這些基因以前并不被認為與脂質代謝/肥胖有關[15]。

Zhou等研究了CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27）在肝臟脂代謝中的作用。在正常肝臟中只有Cideb蛋白表達，其通過調控VLDL的酯化和成熟來調節肝臟的脂類平衡。在高脂飲食或者ob/ob肥胖小鼠以及患有脂肪肝的人群中，Cidea和Fsp27在肝臟中高度表達。在高脂飲食或ob/ob小鼠的肝臟中特異性基因沉默Cidea將導致肝臟和血液脂肪含量明顯下降，明顯緩解脂肪肝的程度。進一步的研究發現Cidea基因表達可受食物中飽和脂肪酸的誘導，并通過轉錄因子SREBP1C介導。另外，Cidea蛋白穩定性也可受食物中脂肪的調節[16]。周嘉等發現：CD151和肝細胞生長因子受體（c-Met）過度表達的患者預后明顯差于僅有c-Met過度表達的患者，這可解釋c-Met不能作為評價肝癌預后的獨立預測指標的原因，證明CD151作為判斷肝癌患者預后及抗復發和成為轉移治療靶點的優勢。CD151過度表達可促進金屬基質蛋白酶9（MMP9）的分泌和表達，參與肝癌新生血管的形成、侵襲和轉移。跨膜蛋白CD151與整合素α6β1高表達的肝癌細胞亞群在與腫瘤微環境的相互作用過程中可獲得高侵襲和轉移的能力[17～19]。

Zechner等在小鼠中證實兩種脂肪分解酶-脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）在產生癌癥相關性惡病質中起著關鍵的作用。ATGL和HSL是分解脂肪細胞中儲存的脂質的重要的限速酶，在脂解過程中發揮重要作用。研究人員將實驗小鼠分為三組：一組為野生型C57BL/6小鼠，另外兩組分別為利用遺傳修飾獲得的ATGL基因敲除小鼠和HSL基因敲除小鼠。隨后研究人員將培養的癌細胞注入到這三組小鼠體內，發現在野生型小鼠中隨著腫瘤的生長，小鼠的脂肪組織及肌肉組織顯著喪失，而另外兩組小鼠尤其是那些缺乏ATGL基因的生長著腫瘤的小鼠受到保護而沒有罹患癌癥相關性惡病質，它們保留了正常的脂肪質量而且幾乎沒有喪失肌肉。這些結果表明如果開發靶向性地抑制這些脂肪分解酶的抑制劑有可能成為惡病質的一種新治療方法[20]。

研究人員檢測了1800個KORA群體研究的參與者血樣中163個代謝產物的濃度。由此產生的代謝譜被用來進行基因組范圍的相關性研究，以尋找共同的基因突變。研究人員發現在9個具有重復多態性的基因中，8個基因（FADS1、ELOVL2、ACADS、ACADM、ACADL、SPTLC3、ETFDH、SLC16A9）的突變位于編碼酶或溶質運輸者基因的內部或周圍，這些基因的功能與相應的代謝性狀相匹配，其中包括了脂肪酸β氧化催化酶ACADL。

長鏈酰基輔酶A脫氫酶（ACADL）不但是催化支鏈脂肪酸β-氧化的關鍵酶而且在支鏈脂肪酸β-氧化中也起關鍵作用[21]。ACADL也是線粒體不飽和脂肪酸β-氧化的關鍵酶[22]。ACADL造成的脂肪酸代謝紊亂可能會導致孤獨癥[23]。由ACADL不足/缺陷造成的線粒體功能紊亂能夠引起肝臟脂肪變性和肝臟胰島素抗性[24]。對非肥胖型糖尿病同類小鼠的CD4+T細胞全基因組芯片表達分析鑒定發現Cd55（Daf1）和ACADL可以作為Ⅰ型糖尿病的候選基因[25]。長鏈脂肪酸代謝異常病人通常被查出心臟肥大，小鼠實驗證實ACADL–/–或VLCAD–/–小鼠發生心臟肥大[26]。在空腹或禁食狀態下，肝臟和脂肪組織中SIRT3表達上調，在SIRT3缺失鼠肝臟中與野生型比較出現較高水平的脂肪酸氧化中間產物和甘油三酯，SIRT3缺失鼠肝臟線粒體中ACADL在42位的賴氨酸被高度乙酰化，在野生型鼠中該位點是去乙酰化的，ADACL的高度乙酰化大大降低了其酶活性[27]。ACADL在前列腺癌癌組織中高表達且與轉移等惡性程度呈正相關，表現出能促進前列腺癌細胞生長和惡性轉化[28,29]。由上可知，ACADL與脂代謝關系密切，尤其是肝臟中的脂質代謝，對于ACADL是否能夠在肝癌的發生和發展中發生作用，目前還沒有相關的研究報道。

2 脂肪酸代謝抑制劑用于腫瘤的治療

Bonnet et al[31]使用RNAi證明，在HCT116克隆癌細胞中，消耗脂肪酸合成通路中的酶SCD1、FASN或ACC1，會導致細胞毒性，該毒性是可逆的，可以通過加入外源的脂肪酸來逆轉。當耗盡SCD1時，這種條件依賴的表型變得非常顯著。研究人員使用脂肪酸救援策略來研究與脂肪酸合成有關的幾種小分子抑制子。鑒定發現TOFA可以作為一個強力的SCD1抑制劑。與FASN和AC抑制劑比較發現，TOFA所產生的細胞毒性較強。采用脂肪酸救援的結果與之一致。低濃度的細胞毒性可以被至少兩個數量級的外源油酸鹽所抵消。該研究概述了通路節點特異性脂肪酸合成抑制劑在脂肪酸合成以及腫瘤細胞生長之間建立的關系，也為SCD1作為一個消滅癌細胞的潛在有效靶點提供了實驗依據。

腫瘤細胞在發生形態學變化之前往往其能量代謝就已經發生了變化，表現為有氧條件下的葡萄糖酵解和脂肪酸氧化代謝大大高于正常細胞。Bonnet等發表于cancer cell上的研究（簡稱glycolysis regulation research，GRR）表明DCA可以通過解除PDH的磷酸化抑制而激活TCA循環，通過電子傳遞和氧化磷酸化使得線粒體內部ROS增多，從而引起促凋亡因子的釋放和Kv通道的開放，導致腫瘤細胞發生凋亡[31]。1963年Randle等[32]提出葡萄糖-脂肪酸循環學說，其中心內容是：脂肪氧化的增加可以抑制葡萄糖的氧化；同樣，葡萄糖氧化的增加也可以抑制脂肪酸的氧化，兩者之間存在著代謝競爭，而競爭的交匯點是乙酰輔酶A（乙酰CoA）。ATP作為機體可利用的能量主要來自于葡萄糖和脂肪酸的氧化，而乙酰CoA是這兩個過程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活躍可造成細胞內乙酰CoA堆積。通過變構作用，乙酰CoA對丙酮酸脫氫酶產生強烈的抑制作用，導致三羧酸循環減慢和檸檬酸聚集，而檸檬酸又是磷酸果糖激酶的潛在抑制劑，從而使葡萄糖氧化在初始階段即被阻滯。

令人感興趣的是，在GRR研究中，DCA處理后糖酵解和脂肪酸氧化的進行大大降低，而且后者的降低相對于糖酵解更為明顯。因此，如果以脂肪酸氧化途徑上的酶為靶向，比如說抑制酯酰肉堿移位酶I/II，或者γ-三甲氨基丁內鹽羥化酶（Mildronate的作用靶點，用于心臟疾病的治療），減少細胞中游離肉毒堿及長鏈乙酰肉毒堿濃度以抑制肉毒堿依賴性的脂肪酸氧化過程，因而也可以解除或至少減少乙酰-CoA對PDH的抑制，從而進一步改變腫瘤細胞的糖代謝途徑，從而實現與GRR相一致的結果。根據已有報道，二氯乙酸可有效抑制PDH激酶和防止PDH磷酸化，使PDH保持在去磷酸化狀態，增加丙酮酸氧化。此外，二氯乙酸還可抑制脂肪酸氧化，推測可能作用于線粒體的乙酰輔酶A穿梭作用，導致丙二酸單酰輔酶A濃度增加，抑制肉堿脂酰基轉移酶及線粒體脂肪酸攝取。臨床研究表明，二氯乙酸增加冠心病病人的左心室每搏輸出量，刺激葡萄糖和乳酸氧化，極顯著地促進缺血后心臟作功的恢復[33]。肉堿脂酰基轉移酶抑制劑etomoxir可抑制肉堿脂酰基轉移酶，減少心肌脂肪酸的攝取，減輕脂肪酸對PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化[34]。也有報道哌嗪衍生物包括ranolazine和trimetazidine可以抑制脂肪酸的β氧化，進而活化PDH，增加葡萄糖氧化[35]。

作為乳酸脫氫酶抑制劑的3-bromopyruvate可直接抑制丙酮酸向乳酸的轉化，從而阻斷了腫瘤細胞無氧糖酵解這條能量供給途徑，其抗腫瘤的臨床前研究已經申請了專利。再就上述例子來說，正常細胞在正常糖分供給情況下，主要由葡糖經酵解途徑進入TCA循環，通過充分氧化而提供充足的能量，因此，作為提供能量的脂肪酸動員是相對比較少的。而腫瘤細胞中出現的情況是，有氧情況下進行的終產物為乳酸的糖酵解劇烈，脂肪酸動員加劇，乙酰-CoA參加的TCA循環被抑制。雖然現在還不明確到底是由于TCA循環被抑制進而適應性地出現糖酵解劇烈和脂肪酸動員加劇，還是由于脂肪酸的過度動員引起線粒體內乙酰-CoA濃度升高，從而抑制了TCA循環，進而適應性地出現糖酵解劇烈，但是抑制腫瘤細胞脂肪酸的動員，很有可能解除或者減少TCA循環的抑制。而且這種對脂肪酸氧化途徑的抑制對正常細胞的能量代謝也許影響不大，因為只要糖分供應正常，就足以提供細胞所需的大部分能量。

脂肪酸的合成和氧化代謝表現為相互制約，不同中間產物引起的生理反應也有待進一步闡明，因此不能籠統地認為抑制脂肪酸合成或者促進氧化磷酸化就能夠產生抗腫瘤的作用。對于DCA，因為它是PDK的抑制劑，是否還以某個或某些脂肪酸代謝途徑上的酶為靶點，還不得而知。

脂肪酸合成對腫瘤組織有著特殊重要的意義。因此，直接阻斷脂肪酸合成，除了FAS，還有ACC也被考慮在內。但遺憾的是，ACC抑制劑TOFA的處理，不但效率很低，而且還會保護癌細胞受到FAS抑制劑的毒害。不過也正是因為這些研究，才使得丙二酰CoA在誘導凋亡中的作用逐漸清晰，但其究竟是不是通過抑制CPT-I起作用，如上所述，還不能確定。另外，2005年Wenzel的研究指出在結腸癌中增強的脂肪酸氧化會誘導細胞凋亡[36]。在預料之中的是，脂肪酸氧化的加強將導致活性氧分子大量產生，并使得抗凋亡基因BCL-XL表達下調，而奇怪的是，先前的研究證實ACADL的高表達卻是促進了腫瘤細胞的增殖[29]。

3 小結與展望

由于腫瘤細胞與正常細胞在能量代謝上存在明顯的差異，因此根據這種區別以能量代謝途徑上的某個分子作為腫瘤治療的靶點是完全有可能的。以上研究報道證實參與脂質代謝的新基因不斷被發現，意味著脂質代謝相關基因異常與多種肝病相關，而在腫瘤中作為重要的能量來源底物的脂肪酸代謝研究還并不充分,調節肝癌脂肪酸代謝的基因異常研究更是少有報道，關于這方面的研究需要進一步重視。

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（收稿：2014-04-18）

（校對：張駿飛）

Genetic and metabolic abnormalities exist in malignant transformation.Recent studies suggest that some new genes，suchasALDOC，TUBB5，ANXA2，FABP4，ApoA1andAOP1，CIDE’sfamily，ATGLandHSL，ACADL，SCD1，FASNor ACC1，and so on，are related to hepatic lipid metabolism and play some roles in the hepatocarcinogenesis.Some molecules in these genes might be the targets for tumor therapy in the future.

Hepatoma；Lipid metabolism；New gene

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.032

100069北京市首都醫科大學附屬北京佑安醫院北京市肝病研究所

謝棒祥，男，42歲，理學博士，副研究員E-mail: yhx7201@126.com

樸正福，E-mail:zfpiao88@126.com

由于腫瘤細胞與正常細胞在能量代謝上存在明顯的差異，因此根據這種區別以能量代謝途徑上的某個分子作為腫瘤治療的靶點是完全有可能的。

Hepatocarcinogenesis and new genes that related to hepatic lipid metabolismXie Bangxiang，Piao Zhengfu.Institute of Liver Disease，Youan Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069，China