亞肺葉切除治療早期非小細胞肺癌

陳東紅 支修益

(首都醫科大學宣武醫院胸外科 首都醫科大學肺癌診療中心 首都醫科大學胸外科學系，北京100053)

肺癌是嚴重威脅人們生命健康的疾病，病死率居惡性腫瘤的首位［1］。隨著多排螺旋CT在肺癌篩查和健康體檢人群中的廣泛應用，臨床上越來越多直徑＜2 cm的早期周圍型肺癌被診斷。早期肺癌的標準手術方式為肺葉切除加區域淋巴結清掃，一些回顧性的研究［2-3］數據顯示對于不能耐受肺葉切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者，亞肺葉切除術包括肺段切除術和肺楔形切除術獲得了類似于肺葉切除的治療效果。因此對于能夠耐受肺葉切除術的直徑＜2 cm的早期周圍型肺癌患者，亞肺葉切除術是否是合適的治療選擇已經成為近年來胸外科領域研究的熱點問題。

亞肺葉切除術主要包括解剖性肺段切除術和肺楔形切除術，亞肺葉切除術治療早期肺癌曾被認為會增加局部復發率。但是近年的臨床研究［4-5］發現，經過嚴格選擇的部分早期周圍型肺癌患者應用亞肺葉切除術同樣安全有效。

1 亞肺葉切除治療肺癌歷史回顧

Churchill等［6］于1939年報道首例肺段切除術治療支氣管擴張癥，1973年，Jensik等［7］報道了肺段切除手術治療早期肺癌的15年經驗，術后遠期生存率與肺葉切除術相近，如腫瘤直徑＜2cm者行肺段切除術預后更佳。1995年，Ginsberg等［8］牽頭負責的美國肺癌研究組(Lung Cancer Study Group，LCSG)報道了比較肺葉切除與亞肺葉切除治療T1N0M0非小細胞肺癌的前瞻性多中心隨機對照研究結果，發現亞肺葉切除術的術后遠期生存率與肺葉切除術相近，但其局部復發率高于肺葉切除術，尤其是肺楔形切除術。因此認為亞肺葉切除是僅適用于高齡肺癌患者且肺功能不全的一種妥協性術式，但LCSG研究入組條件和研究方法可能影響了研究結果的可靠性［9-10］。近年來，來自日本的多項回顧性研究［4-5］報道顯示，亞肺葉切除術用于直徑≤2 cm的早期非小細胞肺癌取得了與肺葉切除相同的治療結果。

2 胸腔鏡肺段切除術

1993 年，Kirby等［11］首次報道胸腔鏡(video-assisted thoracic surgery，VATS)肺葉切除術，目前已在國內外被廣泛用于早期非小細胞肺癌以及肺部良性結節的治療，其安全、微創等特點已得到臨床充分驗證。Roviaro等［12］于1993年首次報道了胸腔鏡肺段切除術。美國和日本早期肺癌亞肺葉切除的臨床多中心研究都鼓勵條件具備的參與單位進行胸腔鏡肺段切除術。國外有研究［13］發現:對于ⅠA期非小細胞肺癌，完全胸腔鏡下解剖性肺段切除術與肺葉切除術相比，淋巴結切除組數、個數相似，局部復發率、生存率相似。而解剖性肺段切除與肺楔形切除相比，肺段切除能保證足夠的切緣以及段間、葉間淋巴結的清掃，淋巴結切除個數、局部復發率、5年生存率均優于肺楔形切除術［14］。美國匹茲堡實驗研究中心研究［15］顯示:術后病理為ⅠA期的非小細胞肺癌，肺葉切除和肺段切除的2組患者在術后局部復發率及5年生存率方面差異無統計學意義。2004年，Keenan等［16］研究術前低肺功能患者，術后1年肺葉切除組患者的用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)、1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO)明顯降低，而肺段切除組的患者只是DLCO有所降低，其在切除肺部病灶的同時最大程度上保存了患者正常的肺組織，減少了肺功能的損失，有助于患者的術后恢復和生活質量。同全腔鏡下肺葉切除術類似，肺段切除術后合并癥包括出血、持續漏氣、咯血、肺膨脹不全、術后心律失常等。然而，以上的研究大多是臨床回顧性分析而非前瞻性隨機對照研究，且對比數據多為手術近期結果，無遠期生存隨訪。

3 亞肺葉切除適應證

確定亞肺葉切除術的適應證對于手術成功至關重要。目前臨床上主要應用于IA期、心肺功能差或有不適合肺葉切除術的合并癥，或特殊組織學類型如原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和微侵襲腺癌(minimally Invasive adenocarcinoma，MIA)的非小細胞肺癌患者。

3.1 腫瘤大小

多項研究［14，17-18］已經證實亞肺葉切除術用于2cm以上和以下的腫瘤產生不同的臨床預后。如2005年Okada等［14］發表了一項對1 272例患者的回顧性研究，肺段切除術和肺葉切除術在≤2 cm的早期周圍型肺癌中5年無病生存率(disease free survival，DFS)差異無統計學意義，分別為84.6%和87.4%。近期Nomori等［17］回顧性分析了179例≤2 cm和2～3 cm的周圍型T1N0M0腫瘤肺段切除術后的5年生存率，分別為94%和81%(P=0.006)，整體5年生存率91%，與肺葉切除術相似。對于肺楔形切除術，目前并沒有被大家廣泛認可的合適切緣距離。Mohiuddin等［18］的研究發現，對于直徑≤2 cm的非小細胞肺癌，切緣增加到10 mm相對于5 mm切緣能降低45%的局部復發率，15 mm的切緣似是最佳距離，因為切緣進一步增加并未使局部復發率繼續降低［18］。現在有2項針對≤2 cm非小細胞肺癌的亞肺葉切除術對比肺葉切除術的Ⅲ期臨床多中心隨機對照的研究正在進行中。

3.2 年齡和合并癥

最初亞肺葉切除術只用于心肺功能差或高齡早期肺癌患者。Ⅲ期研究ACOSOG Z4032表明，中位FEV1%和DLCO%分別為50%和46%的肺癌患者中，亞肺葉切除術30 d和90 d的病死率分別為1.4%和2.7%［19］。多項研究［20-21］證實，心肺功能差的高齡早期肺癌患者接受亞肺葉切除術安全有效，與標準的肺葉切除術相比，遠期復發率、DFS和總生存率(overall survival，OS)差異無統計學意義，圍術期的病死率相似。高齡肺癌患者肺切除手術的合并癥發生率和病死率都會上升，部分患者不適合肺葉切除術。一項SEER數據庫14 555例患者的回顧性分析發現，其中75歲以上老年患者接受肺葉切除術或亞肺葉切除術的生存差異無統計學意義［22］。Smith等［23］的回顧性研究結果顯示IA期非小細胞肺癌肺葉切除與解剖性肺段切除的生存率和復發率相當，但肺葉切除術在≤70歲的人群中存在生存優勢。

3.3 特殊病理類型

美國的Altorki等［24］總結了國際早期肺癌行動計劃(the International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP)研究中347例直徑≤3 cm實性結節的治療結果，其中294例患者接受肺葉切除，53例患者接受亞肺葉切除，10年生存率分別為85%和86%，進一步對直徑≤2 cm的肺癌進行分析，10年生存率分別為88%和84%，差異無統計學意義。

毛玻璃樣結節(ground glass opacity，GGO)是肺癌中特殊的群體，對這些患者行亞肺葉切除術的大部分研究都來自日本。胸部CT篩查發現的GGO是原位癌或微浸潤癌的可能性大，因此這些患者行亞肺葉切除術臨床獲益更大。研究［25-26］發現，行亞肺葉切除術的非黏液型細支氣管肺泡癌(bronchiolo alveolar carcinoma，BAC)患者5年DFS可達到100%。

Sugi等［27］對IA期GGO行VATS手術的研究顯示，＜1.5 cm的GGO成分大于75%周圍型肺癌行胸腔鏡肺楔型切除的5年DFS率可達到100%，在1.5～2 cm之間的GGO為主的肺癌行解剖性肺段切除聯合縱隔淋巴結活檢的5年DFS率為90.5%。在取舍肺切除術式時必須依據腫瘤大小、GGO成分以及是否留有足夠的切緣。近期Nakao等［28］一項長達10年的研究發現，26例T1N0M0的小于2 cm的周圍型GGO患者行亞肺葉切除術后，盡管最初5年的復發率為0，但是5年后有4例肺腺癌患者復發。這也為我們提出了一個新的問題，早期肺癌亞肺葉切除療效評估以5年生存率作為終點指標是否合適，對于預后較好的早期肺癌，特別是原位癌和GGO患者是否有必要延長觀察期。

3.4 適于進行解剖性肺段切除的肺段

目前臨床上常采用的肺段切除手術包括左側的固有上葉切除、舌段切除、雙側下葉背段切除和基底段切除術，其他如單純上葉前段或后段切除較少采用［29］。位于上葉S1～3段的早期肺癌行肺段切除局部復發率高達23%，建議采用復合肺段切除的術式［30］。確定采取解剖性肺段切除術式時，應首先對肺門和肺段支氣管旁淋巴結進行取樣，行快速冰凍病理。如冰凍病理回報為陽性，應改為肺葉切除術;如冰凍病理為陰性，方可繼續行解剖性肺段切除［31］。

4 現階段亞肺葉切除治療早期肺癌臨床結果

通過對美國流行病監測和最終結果登記數據庫(the Surveillance，Epidemiology and End Results registry，SEER)中3 525例ⅠA期非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者行亞肺葉切除生存資料的分析發現，肺段切除術占20%，遠低于楔形切除;肺段切除術總生存率和肺癌特異性生存率均明顯好于肺楔形切除術，且這種生存優勢在依據病變性質，腫瘤直徑≤2 cm，和年齡大于70歲等分層因素進行匹配后依然存在［32］。進一步將腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC行亞肺葉切除患者按年代分為早期(1988-1998年)，中期(1999-2004年)和近期(2004-2008年)3組，多變量分析顯示早期組患者肺葉切除生存率明顯優于亞肺葉切除;中期組患者肺葉切除與肺楔形切除比較時優勢依然存在，但同肺段切除術進行比較時已無明顯優勢;近期組數據中，早期肺癌患者肺葉切除術的優勢則完全消失，無論與肺段切除術還是與肺楔形切除術相比，肺葉切除均無顯著生存獲益［33］。作者認為主要原因是近期患者為純GGO的比例明顯增加。

回顧性分析發現，亞肺葉切除術后局部復發的危險因素包括切緣病理陽性、楔形切除、胸膜受侵和淋巴管內癌細胞［30］。為了減少切緣復發，Landreneau等［34］使用具有近距離放射作用的網狀物覆蓋亞肺葉切除后段切緣，結果發現，這一技術降低了肺楔形切除術的局部復發率，但對局部復發率本已較低的肺段切除術無明顯影響。

目前，亞肺葉切除治療早期肺癌的主要證據均來源于回顧性研究，目前還缺乏大樣本的前瞻性多中心隨機對照臨床研究結果。因此，學術界對亞肺葉切除手術能否成為早期肺癌的標準術式還存在爭議。目前3個大樣本的多中心前瞻性隨機臨床試驗項目(美國外科醫生協會腫瘤協作組〔ACOSOG〕Z4032;癌癥與白血病B組〔CALGB〕140503以及日本臨床腫瘤學組〔JCOG〕0804)正在對亞肺葉切除術治療早期肺癌的療效進行評價，預計2015年會得到最終的研究結果。首都醫科大學肺癌診療中心和首都醫科大學宣武醫院胸外科承擔的北京市科委肺癌重大攻關課題—早期肺癌切除范圍臨床研究，計劃入組630例T≤2 cm N0M0非小細胞肺癌，按2∶1比例分配至肺葉切除術和亞肺葉切除術，比較兩組局部復發率、遠期生存率和肺功能的差別。這些大樣本臨床試驗有望解答亞肺葉切除術治療早期非小細胞肺癌的爭議。

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