對1例彌漫性泛細支氣管炎患者藥學監護的思考

北京市肛腸醫院（100120）李愛君

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院（100038）顧紅燕

彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細支氣管以遠的終末氣道。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為彌漫性泛細支氣管炎。突出的臨床表現是咳嗽、咳痰和活動后氣促。嚴重者可導致呼吸功能障礙。臨床上易與其他慢性氣道疾病混淆。發病最初診斷常為慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺氣腫等其他呼吸道疾病。其發病因素至今不清，但相關因素有感染、與遺傳因素有關的免疫異常、刺激性有害氣體的吸入等[1][2]。

目前，對彌漫性泛細支氣管炎，我國尚無自己的診斷標準，主要參考日本厚生省2000年修訂的臨床診治標準。診斷項目包括必須項目和參考項目[3][4]。必須項目包括：①持續咳嗽、咳痰及活動時呼吸困難；②合并有慢性副鼻竇炎或有既往史；③胸部X線見兩肺彌漫性散在分布的顆粒樣結節狀陰影或胸部CT見兩肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結節狀陰影。參考項目包括：④胸部聽診斷續性濕啰音；⑤一秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1占預計值%）低下（70%以下）以及低氧血癥（PaO2＜80mmHg）；⑥血清冷凝集試驗（CHA）效價增高（1∶64以上）。確診病例要符合必須項目中的①、②、③，加上參考項目中的2項以上。一般診斷要符合必須項目中的①、②、③。疑似病例診斷要符合必須項目中的①、②。

彌漫性泛細支氣管炎治療方案有一線治療方案和二線治療方案。一線治療方案如下：紅霉素250mg，每日兩次，療效多在治療用藥的2個月或3個月出現，因此在治療后2個月或3個月內，一定要檢查患者的臨床癥狀，肺功能及影像學等，確定治療方案是否有效。如有效，可繼續使用紅霉素，用藥至少需要6個月。服藥6個月后若仍有臨床癥狀應繼續服用紅霉素2年，如服用紅霉素無效者，可選用二線治療方案。如果3個月內仍舊無療效者可考慮是否為DPB患者，應謹慎排除其他疾病的可能性，用藥期間應該復查肝功能等。二線治療方案如下：如果出現紅霉素的副作用或藥物相互拮抗作用則可選用同類十四元環大環內酯類藥物的克拉霉素或羅紅霉素。具體方法是克拉霉素250mg/d～500mg/d，每日分一次或兩次口服；羅紅霉素150mg/d～300mg/d，每日分一次或兩次口服；用藥期間需復查肝功能等。目前，紅霉素、克拉霉素或羅紅霉素等十四元環內酯類已成為DPB基本療法。如能早期應用效果更佳。十五元環大環內酯對DPB的治療作用首先在中國發現，其后也得到了日本學者的證實[5]。十六元環大環內酯類無抗炎作用。

1 病例資料

患者女性，42歲，入院前1年無明顯誘因出現咳嗽咳痰，清晨癥狀明顯，痰液多為白色粘痰，偶有黃色粘痰，間斷口服中藥（不詳），病初未予系統診治。上述癥狀于入院前5個月無明顯誘因加重，并伴有胸悶憋氣，活動后加重，坐位或休息后可好轉，夜間無憋醒，咳大量白色泡沫狀痰，易咳出，偶咳黃色粘痰，伴有乏力，無呼吸困難，無發熱大汗，自行口服氨溴索、茶堿緩釋片，效果不佳。遂就診于當地衛生院，給予左氧氟沙星、克林霉素、地塞米松治療3天，上述癥狀稍有所改善。在當地醫院行肺功能檢查，示重癥限制性通氣障礙，心臟超聲示左室舒張功能降低、二尖瓣輕病損。遂收住當地醫院治療，診斷為支氣管哮喘，給予解痙平喘、化痰吸氧等對癥治療后好轉出院。但患者仍有臨床癥狀，仍咳嗽咳痰，多為白色泡沫狀痰，伴胸悶憋氣，尤以夜間入睡前及晨起后咳嗽明顯。為明確診斷，來我院進一步診治，門診以“支氣管哮喘”入院。

患者既往風濕性心臟病史10年，鼻息肉病史5年，對慶大霉素及頭孢類過敏。患者入院時體溫36.4℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓120/75mmHg，咽部無充血，雙肺呼吸音粗，可聞及大量廣泛性哮鳴音，未聞及明顯干濕性啰音，心率80次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。

2 診治經過

入院后完善呼吸科相關檢驗檢查。治療組討論患者病情：患者女性，42歲，不符合哮喘發病的高危人群；患者既往診斷為哮喘，住院治療后癥狀只是稍緩解。既往服用過茶堿，但效果不佳；且患者既往檢查氣道可逆反應是陰性；考慮“哮喘”診斷有疑問，患者可能是一種不常見的肺部疾病，暫給予孟魯司特鈉片10mg口服，1次/晚，沙美特羅替卡松粉吸入劑50μg，2次/日吸入，緩解喘憋癥狀。另需根據檢驗檢查進一步做出明確診斷。

入院第2天，檢查結果回報抗結核抗體陽性，胸部CT示兩肺彌漫分布細小結節影及小片影，沿支氣管分布居多，局部小支氣管擴張，印象：兩側細支氣管肺炎。肺功能檢查示重度以阻塞性為主的混合性通氣功能障礙，結合患者有鼻竇炎史，主管醫生認為“彌漫性泛細支氣管炎”的可能性大，需行副鼻竇CT。

入院第3天，副鼻竇CT示雙側上頜竇、篩竇、右側蝶竇內見局部黏膜增厚，印象：雙側上頜竇、篩竇、右側蝶竇炎癥。治療組討論患者目前檢查及病情符合“彌漫性泛細支氣管炎”的診斷要素，但因患者抗結核抗體陽性，需行電子支氣管鏡排除結核，并經驗給予治療彌漫性泛細支氣管炎藥物克拉霉素片0.5g，口服，2次/日。

入院第7天行電子支氣管鏡檢查，氣道未見明顯異常，排除結核，綜合各項檢查及臨床癥狀，患者為彌漫性泛細支氣管炎的診斷明確，且經過上述治療措施后，患者咳嗽咳痰癥狀明顯好轉，遂出院。出院帶藥：克拉霉素片，250mg（1片），口服2次/日；乙酰半胱氨酸膠囊（2粒），口服，3次/日。

臨床藥師監護：臨床藥師檢索相關大環內酯類不良反應文獻，克拉霉素、羅紅霉素是紅霉素的衍生物，是第二代大環內酯類抗生素，在酸性環境中較紅霉素穩定，胃腸道不良反應比紅霉素輕，嚴重的不良反應相對較少。阿奇霉素長期服用費用相比克拉霉素高，因患者為自費患者，故建議選用克拉霉素片。克拉霉素經肝、腎代謝，肝功能障礙、嚴重腎功能障礙患者和大于65歲的老年患者使用時應特別注意，動物試驗表明高濃度克拉霉素對胚胎發育有影響，孕婦應禁用。

出院用藥教育：定期檢查肝功能，堅持長期服藥，服藥后有不適，及時與醫生及臨床藥師聯系。

3 討論

3.1 大環內酯類抗生素作用機制[6][7][8]綜合文獻歸納大環內酯類抗生素的非抗菌機制主要表現為以下幾方面：減少炎癥因子的釋放；加速中性粒細胞的凋亡；誘導與炎癥有關的細胞凋亡；升高細胞內己環腺苷水平，縮短中性粒細胞的存活時間，減少中性粒細胞在氣道黏膜的聚集；抑制誘導性一氧化氮合酶，減少炎癥反應造成的上皮細胞損傷；降低環氧化酶MA-2（COX-2）活性，減少炎癥介質的合成，減輕炎癥反應等機制。DPB早期多合并流感嗜血桿菌感染，晚期多為綠膿桿菌感染。紅霉素可抑制綠膿桿菌生物被膜的產生，減少細菌毒性代謝產物（彈性硬蛋白酶和蛋白酶）的產生，并抑制菌毛的形成，這也是治療DPB的有效原因之一[9]。

大環內酯類藥物由于具有抗炎及抗菌雙重功效，目前在抗菌藥物研究領域紅霉素備受關注，其在呼吸系統疾病治療中的藥理作用在逐漸得到確定和認同，給許多疾病的治療提供了新的治療思路。長期小劑量大環內酯（MA）類對少見疾病的療效已受到廣泛關注。近幾年，MA對常見病的作用也成為研究的熱點，已經從治療DPB擴張到COPD、支氣管哮喘、慢性副鼻竇炎、滲出性中耳炎等，藥物從起初的紅霉素擴大到克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素。MA治療慢性炎癥性疾病的臨床應用已經逐漸被歐美國家接受[9][10]。大環內酯類的非抗菌作用應用于呼吸系統其他疾病中，諸如肺間質纖維化、支氣管哮喘、支氣管擴張、胸膜疾病等。

3.2 大環內酯類藥物抗炎作用臨床使用劑量 我國《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》中抗炎推薦大環內酯類（十四元環）藥物小劑量（常規抗菌劑量的二分之一）長期口服，療程不少于12周。日本DPB指南中紅霉素250mg、每日兩次；克拉霉素250mg/d～500mg/d，每日分1次或2次口服；羅紅霉素150mg/d～300mg/d，每日分一次或兩次口服。

3.3 臨床藥師在臨床實踐中需了解所在科室疾病的診斷知識和相關診治指南 對于疾病的診斷，臨床醫生非常專業，臨床藥師作為醫療團隊中的一員，應該掌握所在團隊對常見疾病的治療原則。本例患者雖然用藥不多，但臨床藥師在工作中廣泛查閱了彌漫性泛細支氣管炎的相關文獻，熟悉了其治療用藥原則。查閱相關資料中關于大環內酯類藥物藥理作用的研究進展，全面熟悉了解大環內酯類藥物抗炎作用的藥理機制，可以給醫生提供詳盡的藥學信息服務，為臨床用藥提供參考，便于臨床藥師針對具體病例選擇適宜的用藥方案和藥物種類。

4 小結

臨床藥師在工作中需緊密聯系臨床，熟悉醫生的診療思路，熟悉相關疾病的發生發展機制，治療進展，診治指南，為臨床提供更為可靠的藥學知識及用藥思路。