中藥上市后再評價發展概述

王志飛 謝雁鳴

（中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700）

中藥上市后再評價關鍵技術研究專題

中藥上市后再評價發展概述

王志飛 謝雁鳴

（中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700）

中藥上市后再評價經歷10余年發展，取得較大成就，影響日益深刻。本文從中藥上市后再評價的發展歷程、法規現狀和研究現狀3個方面概述了其發展狀況，評述了其發展熱點，分析了其發展的趨勢，為了解中藥上市后再評價的發展提供參考。

中藥上市后再評價；證據體；綜述

藥品上市后再評價（Evaluation of Post-marketing Drug）是根據醫藥學的最新水平，從藥理學，藥劑學，臨床醫學，藥物流行病學，藥物經濟學及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效，不良反應，用藥方案，穩定性及費用等是否符合安全，有效，經濟的合理用藥原則做出科學評價和估計［1］。中藥上市后再評價是中藥合理應用的保障，也是中藥進入醫保、基本藥物目錄的重要支撐，更是建立中藥的藥物再注冊制度不可或缺的環節。中藥上市后再評價真正開展起來不過10余年時間，但已取得較大發展，影響也日益深刻?，F將其發展概況評介如下。

1 中藥上市后再評價的發展歷程

中藥上市后再評價的思想可溯源到先秦。稟持樸素辯證思維的古人從中醫藥學肇基之日起就將藥物的功效和毒性看成事物對立統一的兩個方面。《周禮·天官》有“醫師掌醫之政令，聚毒藥以供醫事”的記載?！岸舅帯笔撬兄尾≈兴幍目偡Q，而毒性即藥物的效用。正如王冰注《素問》所云：“辟邪安正，惟毒乃能。以其能然，故通謂之毒藥也?！笨梢?，古人在應用藥物的功效的同時，也充分意識到藥物的毒性，這就蘊含了中藥上市后再評價的思想?！渡褶r本草經》將藥物分為上、中、下三等，其主要依據就是毒性的大小，這應該算是最早的中藥上市后再評價的實踐了。《素問·五常政大論》曰：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養盡之，無使過之，傷其正也?！边@是通過藥物的療程來控制藥物毒性的措施。另外，中藥配伍理論都立足于減毒增效，而減毒增效正是中藥上市后再評價的關注重點之一。

真正意義上的中藥上市后再評價始于本世紀初。雖然我國早在1988年就在北京、上海等10個醫療單位設立了藥品不良反應監測點，但其并不著眼于“中藥”，也未體現中藥的特點。2000年，國家藥品監督管理局藥品評價中心郭曉昕等學者發表了題為“如何認識中藥上市后的再評價”的文章，從中藥的特點來認識中藥上市后再評價的意義和必要性，并提出安全性再評價、有效性再評價、經濟學再評價、中成藥質量再評價、中西藥聯合應用再評價的內容框架，基本涵蓋了中藥上市后再評價目前開展的實踐［2］。此文發表之后的2年并未有相關論文發表，2002年8月中國藥學會藥物流行病學專業委員會和湖北省藥品監督管理局共同舉辦了全國藥品不良反應監測工作講習班暨中藥上市后再評價專題學術研討會，這提示中藥上市后再評價正在逐漸引起民眾和學者的重視，并產生了實際的需求［3］。2002年之后，有關中藥上市后再評價的思考性論文漸次發表，討論主要集中于中藥上市后再評價的內容和方法等方面［4-6］。到2004年，已有關于中藥注射劑不良反應和合理使用的分析性論文［7-8］。2005年開始出現對中藥不良反應監測工作的反思［9］，以及從再評價的角度對中藥、天然藥物、化藥等的比較研究［10］。

2010年開始，中藥上市后再評價迎來一個大的發展。首先是《中藥上市后臨床再評價關鍵技術》于該年12月出版，這是第一部中藥上市后再評價的專著，該書詳盡地討論了中藥上市后再評價的概念、范圍、沿革、原則、內容、方法等，完善了中藥上市后再評價的框架，并使之可操作化，對推動上市后再評價的開展起到了積極作用。2011年，中國中藥雜志社組織了以“中藥上市后再評價關鍵技術研究”為主題的?？瑢？榻B了國外藥物上市后再評價的進展，深入探討了中藥上市后再評價的范疇、方法、要點以及相關的政策法規，還發表了中藥上市后有效性、安全性再評價和藥物警戒的一些初步實踐。2012年，中國中藥雜志社再次以“中藥注射劑臨床安全性監測與合理用藥”為主題組織專刊，涉及到中藥上市后再評價的政策法規、試驗設計、數據處理及臨床實踐，并介紹了大量相關國際前沿技術和方法，是中藥上市后再評價最新成果的集中展現。同年，人民衛生出版社出版了《中藥上市后臨床再評價設計方法與實施》，從實踐的角度出發，突出實用性和操作性，系統介紹了中藥上市后再評價的方案設計及實施操作。2013年，中國中藥雜志社以“中藥注射劑安全信號早期預警與安全性監測技術規范”為題組織?？?，從臨床安全性監測技術規范、臨床安全性監測方法學、預警方法與技術、真實世界的過敏反應與肝腎功能損害的探索、基于HIS的臨床實效研究和文獻分析與系統評價6個方面展開，是2013年中藥上市后再評價實踐的一次集中檢閱。同年，《中藥注射劑臨床安全性評價技術指南》由人民衛生出版社出版，全面介紹了中藥上市后再評價的開展，并附有真實案例。中國中藥雜志的3期?？腿嗣裥l生出版社的3部系列專著，對推廣中藥上市后再評價理念、推動中藥上市后再評價實踐的開展起到了決定性的作用。

2013年，世界中醫藥學會聯合會中藥上市后再評價專業委員會成立，這是中藥上市后再評價第一個專業學術組織；專業委員會召開了第一屆中藥上市后再評價國際大會，在吉林、江蘇、山東、河南成立了區域工作組，申報了“中藥上市后安全性醫院集中監測技術規范”“中藥注射劑臨床合理使用技術規范”“中藥上市后藥物經濟學評價技術規范”“中藥上市后人群免疫毒理學評價檢測方案及流程專家共識”和“中藥群體藥代動力學專家共識”5個規范。這些卓有成效的工作有力地推動和規范了中藥上市后再評價的開展。

2 中藥上市后再評價法規現狀

中藥上市后再評價的相關法規從最初的簡單規定，到后來對內容和方法的規范，并與醫保、基藥、中保目錄的遴選以及藥物再注冊制度相銜接，是一個從認識上逐步具體和深入的過程。從法規的發展趨勢來看，中藥上市后再評價的證據將進一步介入醫療衛生領域的方方面面。

2.1 法規依據 早在2001年，藥品上市后需開展再評價即以法律的形式予以規定。《中華人民共和國藥品管理法》第三十三條規定：“國務院藥品監督管理部門組織藥學、醫學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經批準生產的藥品進行再評價”。這是中藥上市后再評價最根本的法律依據。

2009年發布的《中藥注射劑安全性再評價工作方案》規定：“通過開展中藥注射劑生產工藝和處方核查、全面排查分析評價、有關評價性抽驗、不良反應監測、藥品再評價和再注冊等工作，進一步規范中藥注射劑的研制、生產、經營、使用秩序，消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全?！边@是專門針對中藥注射劑上市后再評價的法規，再評價作為中藥注射劑安全性保障的最重要環節之一被提出并以法規的方式確定下來。

2.2 內容和方法 2009年發布的《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》還對安全性再評價的主要方面進行了規定：“對涉及中藥注射劑生產使用的原料、輔料及包裝材料、生產工藝、質量檢測和穩定性考察等五個方面提出要求，以保證中藥注射劑質量的穩定均一?！?010年發布的《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》更是從：1）原料，2）輔料及包裝材料，3）生產工藝，4）質量研究，5）質量標準，6）穩定性研究，7）一般藥理學試驗，8）急性毒性試驗，9）長期毒性試驗，10）制劑安全性試驗，11）遺傳毒性試驗，12）生殖毒性試驗，13）致癌試驗，14）廣泛使用條件下不良反應，15）廣泛使用條件下對特殊人群的影響，16）安全性干預性臨床試驗，17）有效性臨床試驗，18）基于藥品說明書的臨床研究，19）藥品風險控制計劃，20）對本品的研究綜述等方面詳細規定了再評價的內容和方法。

藥物經濟性評價是上市后再評價的重要內容，多項法規也明確規定要開展上市后的經濟性評價。如2009年發布的《中共中央國務院關于深化醫藥衛生體制改革的意見》規定要對新藥和專利藥品逐步實行定價前藥物經濟性評價制度；《醫藥衛生體制改革近期重點實施方案》（2009—2011年）合理確定藥品、醫療服務和醫用材料支付標準，控制成本費用。

2.3 與再注冊、基藥、醫保、中保的關系 2013年發布的《藥品注冊管理辦法》規定，“未按照要求完成Ⅳ期臨床試驗的；未按照規定進行藥品不良反應監測的；經SFDA再評價屬于療效不確、不良反應大或其他原因危害人體健康的”不予再注冊。這就將藥品上市后再評價與再注冊制度結合起來，使前者成為后者的依據。這項規定，大大激發了藥品生產企業的積極性，促進了上市后再評價的廣泛開展。

《國家基本藥物目錄管理辦法》（2009）規定了基本藥物目錄遴選的流程：1）從專家庫中隨機抽取成立咨詢專家組和評審專家組，咨詢專家不參加評審工作，評審專家不參加目錄制訂的咨詢工作；2）咨詢專家組根據循證醫學、藥物經濟學對納入遴選范圍的藥品進行技術評價，提出遴選意見，形成備選目錄；3）評審專家組對備選目錄進行審核投票，形成目錄初稿；4）將目錄初稿征求有關部門意見，修改完善后形成送審稿；5）送審稿經國家基本藥物工作委員會審核后，衛生部發布?？梢姡谘C醫學、藥物經濟學的再評價證據是基本藥物目錄備選目錄提出的重要依據。

《城鎮職工基本醫療保險用藥范圍管理暫行辦法》（1999）第六條規定：《藥品目錄》中的西藥和中成藥在《國家基本藥物》的基礎上遴選，并分“甲類目錄”和“乙類目錄”。第十二條規定：在全國范圍內選擇專業技術水平較高的臨床醫學和藥學專家，組成藥品遴選專家組，負責遴選藥品；聘請專業技術水平較高的臨床醫學、藥學、藥品經濟學和醫療保險、衛生管理等方面的專家，組成專家咨詢小組，提出專業咨詢和建議；要參照國家《藥品目錄》制定工作的組織形式，建立相應的評審機構和專家組?？梢?，醫保目錄的遴選也十分重視上市后再評價的證據。

《中藥保護品種指導原則》（2009）要求：中藥保護品種的申報資料要有上市后的研究資料，包括不良反應監測情況及質量標準執行情況等相關資料；應開展以廣泛應用的安全性評價為目的的臨床研究，二級甲等醫院可參加研究；在安全性評價中，應注重常規安全性觀察，如三大常規檢查、肝腎功能、心電圖檢查等，以及與品種自身特點和主治適應證有關的特殊安全性觀察，如含有配伍禁忌品種、前期研究提示有特殊毒性品種、注射劑等?？梢姡鲜泻笤僭u價的循證證據，是進入中保目錄的必要條件。

3 中藥上市后再評價研究現狀

中藥上市后再評價研究按照其研究的思路可分為三個階段。第一階段是單獨的再評價研究，如Ⅳ期臨床試驗，臨床應用療效觀察等，基本還是上市前研究的思路和方法；第二階段是朝向證據體的宏觀評價，這一階段研究者認識到上市前后研究的不同，放棄了對經典RCT的盲目追求，再轉向通過各種級別的證據形成統一指向，這是上市后研究思路的飛躍；第三階段是以上市后再評價為切入的系統研究，這一階段的研究者認識到上市后研究與上市前研究的辯證關系，上市后研究發現的宏觀問題，亦須通過類似上市前的研究來探究其機理，從應用到機理，再從機理推廣到應用，形成良性循環，有助于對中藥應用問題的深入理解。在此，僅就后2個階段的研究情況概述如下。

3.1 基于證據體的宏觀評價 中藥上市后再評價研究基本上遵循了安全性再評價、有效性再評價、經濟學再評價的內容框架。但是，上市后的研究與上市前的研究相比，從目的、對象和方法上都有很大的不同。中藥上市后研究目的是觀察中藥在擴大人群，尤其是上市前被排除的諸如老年人、兒童、妊娠和哺乳期婦女中應用的安全性、有效性和經濟性，因此其研究對象需要是未加任何限定的、具有廣泛代表性的人群；由于要觀察偶發、遲發或罕見的不良反應/事件，所以要有足夠的樣本量，并觀察足夠長的時間；由于要觀察實際使用情況，包括聯合用藥以及復雜合并病證用藥下的情況，因此無法嚴格限定疾病和治療方案。這些要求反應到臨床方法學上，就要求與經典循證醫學方法不完全相同的研究方法，可能會產生完全不同的證據形式。

這一思想大大拓展了中藥上市后再評價的實踐。學者從前瞻性的主動監測、回顧性的醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）數據分析、自發呈報系統（Spontaneous Reporting System，SRS）數據分析、文獻數據分析等角度開展了大量探索性的研究。主動監測是目前獲得中藥不良反應發生率的最有效方法；同時罕見和偶發的不良反應，以及不良反應的類型、表現、影響因素等也只有通過主動監測才能獲得確證性的證據。自發呈報系統是我國目前藥物上市后安全性數據的主要來源，數據規模大、監測范圍廣、參與人員多，具有不可替代的優勢。醫院信息系統數據是真實臨床的第一手記錄，隨著醫療信息化的發展，其科研價值與日俱增。文獻是各種研究的薈萃，是獲知相關研究的主要渠道，更是發現罕見或偶發不良反應的重要線索［11］。前瞻性的主動監測一般采用多中心、大樣本、登記注冊式醫院集中監測的方式，以不良反應發生率和不良反應特征為主要目標［12］；針對HIS數據的分析，主要從臨床應用特征［13-14］、聯合用藥方案及其療效［15-16］、疑似過敏反應［17］、對肝腎功能影響［18-20］等角度展開分析；針對SRS數據的分析，主要是通過數據挖掘發現安全性預警信號［21］；針對文獻數據，主要是通過對不良反應個案的分析發現線索［22］。

上述研究雖從某一個方面能說明一定的問題，但大多證據級別不高，只能定位于發現線索的探索性研究。然而，如果將上述研究整合起來，形成證據體，分析其證據的指向，則有可能提高證據的確定性。上市后研究中，安全性評價是首要任務，也是和循證醫學的臨床設計最難契合的部分。因此有學者提出在上市后中藥臨床安全性研究領域構建“安全性證據體”的理念［23］：將前瞻性大樣本的注冊登記研究和SRS數據列為最高級證據；將隊列研究或隨機對照試驗中報告的ADR/ADE、HIS數據回顧性的分析結果列為第二等證據；將個案病例討論和文獻的個案報告，以及其他研究類型報告的ADR/ADE列為第三等證據；將相關國家政府及相關機構頒布的文件列為第四等證據；將專家意見和共識列為第五等證據。將5個等級的證據整合起來，形成點、線、面相結合的一體化證據源，提高證據的可信性，從而發現強的警戒信息。

目前，安全性證據體的研究還比較初步，但其思想符合中藥上市后再評價強調真實使用情況、關注安全性證據的需求?？梢韵胍姡劳兄兴幧鲜泻笤僭u價深入開展，安全性證據體會在實踐中不斷完善，并最終成為一種新的循證證據形式。

3.2 以再評價為切入的系統研究 中藥上市前后研究的不同，不僅僅表現在研究內容上，更主要的是研究角度的不同。上市前的研究，其研究角度是“藥品”，著力于完善藥物，闡釋其效應機理，評估其安全性和有效性；上市后的研究，其研究角度是“使用”，評估其在不同使用條件下的安全性、有效性和經濟性，著力發現藥物的最佳使用策略，同時也要闡釋其最佳使用策略的機理，從而更深入地理解藥品，制定更加完善的使用策略。

因此，中藥上市后再評價不是上市后研究的全部，更多地是一個切入點。以中藥上市后再評價的研究發現線索，圍繞線索展開一系列的研究；以中藥的臨床應用為核心，從種質資源、土壤墑情、氣候條件，到生產工藝、質量控制，到存貯、運輸，只要能影響到臨床應用的環節，都要開展包括機理研究在內的深入研究。

以不良反應的研究為例。主動過敏試驗和被動過敏試驗是上市前研究的重要內容，但是在上市前的過敏試驗陰性的的中藥注射劑品種，上市后也有可能發生過敏反應，這與上市前的過敏試驗往往是動物試驗，與人的生理、基因等畢竟存在很多差異。此外過敏原的篩選也是上市前研究重點，而能篩選出過敏原的中藥注射劑品種過敏反應發生率較高，而篩選不出過敏原的品種，上市后臨床使用也會有過敏反應發生。

過敏反應是嚴重危害患者用藥安全的事件，也是上市后研究的重點之一。上市后的研究角度不同，首先應開展通過主動監測，結合被動監測的數據，獲得過敏反應的發生率和特征，同時篩選出過敏反應患者。如果過敏反應發生率很高，則說明過敏具有普遍性，藥物需要優化；如果過敏反應發生率不高，則說明與過敏患者本身的生理狀態關系更加密切，應尋找過敏反應患者的特征。因此，針對篩選出的過敏反應患者展開研究：一方面考察其在人口學、疾病、用藥等宏觀上的異同，一方面考察其基因、蛋白等微觀層面的特異性。以宏觀引導微觀，構建患者、疾病、藥物相互作用的網絡，闡明其作用機理。而后設立合適的措施以限制不適宜人群使用，從而避免過敏反應的發生。這樣的研究，仍然著眼于藥品的應用，但通過機理研究的方法來實現，然后再應用于解決臨床問題。這種研究思路，可能是中藥上市后再評價的發展趨勢。

4 小結

中藥上市后再評價從本世紀初開始，經過短短10余年時間取得了令人矚目的成就。中藥上市后再評價發展的歷程，是以需求為驅動的過程，是研究者思想認識逐步深入的過程，也是相關法規逐漸健全的過程。隨著中藥上市后再評價研究的發展，其影響力將進一步增強，必將深入我國的醫藥衛生體系的方方面面，提供科學客觀的證據，發揮更加重要的作用。

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（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Summary on Evaluation of Post-marketing Chinese M edicines

Wang Zhifei，Xie Yanming
（Institute of Basic Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

After 10 years of development，the research of evaluation of post-marketing Chinesemedicines hasmade great achievements. This articlemakes a review on the history，legislation，research status quo in the area，makes a commentary of the hot spots of development，analyzes development trend so as to provide a reference for further developing evaluation of post-marketing Chinesemedicines.

Evaluation of post-marketing Chinesemedicines；Body of evidence；Literature review

R28

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.001

“重大新藥創制”科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”（編號：2009ZX09502-030）；中國中醫科學院科技創新團隊建設項目（編號：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：ktzu2014＠163.com