構建中藥上市后安全性評價證據體的思考

廖 星謝雁鳴

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2中國中醫科學院博士后流動站，北京，100700）

構建中藥上市后安全性評價證據體的思考

廖 星1，2謝雁鳴1

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2中國中醫科學院博士后流動站，北京，100700）

中藥上市后安全性評價關乎用藥患者在臨床應用中的生命安全，關系著國家醫療衛生政策的導向，以及藥廠對藥品開發規劃設計。上市后藥品的安全監測無疑是所有上市后藥品的重要內容，而監測主要關注藥品在上市前未曾發現的那些潛在的不良反應/事件。既往，上市后藥物監測習慣以被動監測模式或者是四期的臨床試驗或者是大型的流行病學調查，這些統被稱之為安全性監測或藥物警戒研究?，F今，研究者們發現這些方法或方式遠遠不能滿足當下對于上市后藥品安全性評價的證據需求。為此，為了能夠彌補這些證據積累的不足，目前亟需發展新的證據研究模式，比如轉向大樣本大范圍的主動監測，采用隊列觀察性研究方法，基于真實世界醫療電子數據庫等等。本文基于上市后中藥的特點，從循證醫學證據理念出發，提出構建中藥上市后安全性評價證據體的設想來對未來中藥上市后安全性評價研究提供參考。

安全性評價；證據體；上市后中藥

隨著人們對藥品上市后所發生的全面效應認識逐漸深入和醫學研究不斷進展，藥品上市后安全性再評價已由基于臨床試驗的上市后安全性再評價發展到包括基于藥物流行病學的藥物監測、給藥方案、臨床藥理學（群體藥代動力學）及藥物經濟學等內容的臨床再評價，甚至更包括藥劑學、藥品穩定性等藥品本身品質的上市后再評價。中藥上市后安全性再評價研究內容主要包括對中藥上市后臨床應用中不良反應/事件自發報告信息的收集，主動監測中藥上市后新的或嚴重的不良反應，個體和群體的中藥上市后不良反應/事件的評價和分析，建立用藥安全信息反饋的機制，建立獲益-風險控制體系，包括制定中藥風險最小化計劃等的研究。中藥上市后近幾年的發展，重視以循證醫學理念和方法為基礎展開，循證醫學評價已經深入到不同領域。國內外有關上市后中藥安全性證據分級和分類研究尚缺如，研究者們發現系統地收集和評價有關上市后中藥安全性證據有重要意義。借鑒循證醫學有效性證據分類、分級的成功經驗，探索對上市后中藥安全性證據評價、分類和分級標準研究的相關瓶頸問題，并形成基本框架，為以后該領域證據體系的研究提供方向和技術支持，同時構建上市后中藥安全性評價證據體。隨著EBM（Evidence Based Medicine，EBM）未來五個發展方向的改變：EBM信息資源，臨床循證指南，循證實踐，探索最佳途徑，確保臨床決策符合患者價值觀和喜好，在衛生政策領域引入循證原則。證據評價發展方向也會隨之有所改變。正如牛津大學循證醫學中心在研發證據評價體系時提出的一個核心問題：“在所有可獲得不同治療的措施中，哪一種措施能夠提供最佳的利/弊平衡？”［1］。基于這樣一個“理想化”的問題，如何獲得關于這個問題的證據，將是下一個階段EBM研究者朝向奮斗的一個目標。而有關“不同治療措施的利弊權衡”正是當下醫學領域研究熱點“比較效益研究（Comparative Effectiveness Research，CER）”關注的核心所在［2］。

1 證據評價需要適應新的發展需求

隨著循證醫學的迅速發展以及不斷滲入到醫學研究和臨床實踐領域，根據研究質量，對各種不同類型的研究進行分級評判形成不同級別的證據已然被廣泛應用于醫學領域，而且也使得廣大醫學工作者從中受益。作為金標準的RCT無可厚非地用于評價干預措施的療效，但是對于療效以外的評價，隨機對照試驗有很大的局限性，譬如無法進行藥物不良反應的研究。根據傳統的證據分級體系，臨床醫生可以很快從最高級別的證據，綜合多個RCT的系統綜述獲得有關某種干預措施的療效信息，但是對于非療效相關的臨床問題，比如干預措施的危害，則無法從這種證據評價體系中獲得最佳證據，往往要轉向觀察性研究設計。

雖然主流證據評價體系在世界醫學研究領域里起到了很大的影響，但是不可否認的一個事實是最強的推薦有可能來自于低質量的證據，最高質量的證據也不意味著可以預示最強的推薦。證據的分級和評價應該根據研究問題以及研究設計類型的質量不同而不同。臨床實際中的問題，雖然以治療/干預療效評價為核心問題，但是還有許多其他方面的問題，比如診斷、治療（干預）、預防、病因，因此證據的評價不僅僅只是關注干預措施的療效，而應該拓展其他問題證據的評價［3-4］。在治療領域里誕生的金字塔證據分級，將RCT視為最高證據級別的劃分，就不能用于預防和病因學研究領域，后兩者更多時候以隊列（觀察性）研究為最高證據級別。那么如何區分不同問題來評價不同的證據呢？

結合醫學真實世界的實際情況，應該依據不同的研究問題選擇不同類型的研究證據，比如RCT用于回答治療或干預措施療效的最佳證據，病因學、傷害等問題多傾向于隊列或病例對照研究，診斷學和疾病篩查等問題則適合用橫斷面設計，以及疾病自然史和預后等問題則適合運用隊列設計。而對于醫學證據缺乏的領域則往往可以依靠歷史回顧性研究，甚至是日常經驗?？梢葬槍Σ煌难芯繂栴}，選擇不同類型的證據以類分也是醫學證據研究領域一種可行的做法。

無論是證據的分級系統還是推薦級別的分級，都應該簡潔、明了，推薦強度應該和證據質量的高低判斷一致［5-6］。而且證據分級本為醫學研究者的一種主觀科研行為，目的是為了獲得可觀的、可行的、適用的證據，為臨床實踐服務，因此這個過程或者說體系是在不斷發展和變更的。所以即使是來自牛津大學循證醫學中心如此權威機構發布的證據分級體系，自1998年誕生以來，也一直在接受挑戰和爭議，同時也隨著臨床實際應用過程中問題發現不斷增多，如最新2011版的證據分級Ⅱ（Levels of Evidence 2），就是最好的說明［7］。該更新的證據分級最鮮明的特點在于，證據的分級基于七個分類問題來劃分，把臨床問題分成治療、預防、病因、診斷、預后、危害、經濟學七個方面，更具有針對性和適用性。

2 安全性證據評價

有關“安全性”的英文表述詞有：safety、risk、harm、adverse event、adverse effect、ADE/R。概而言之，就是醫療實踐中產生了不好的結果，即“傷害”。在EBM領域里，不難發現極少有專門的RCT或RCT的系統評價專門用來評價安全性問題。原因如下：RCT無法有針對性地報告不良事件或不良反應，或者是干預療程不夠長無法發現ADE/ADR，或樣本量太少，不能發現ADE/ADR有差異性研究結果。有關如何評價干預措施的“傷害”或安全性（harms/safety）一直以來也是讓醫學研究者特別是EBM研究者所困擾的一個研究主題。所遇到的評價困難也諸多，如一些罕見的難以發現的“傷害”并不能通過RCT來獲得，反而是一些低級別的研究才是其發現的唯一證據［8］。而一些特殊的身心傷害更是需要一些特別的其他研究設計才能獲得證據［9］。再比如吸煙和肺癌的因果關系是通過隊列研究發現的，而RCT對于此類問題的研究就無法通過倫理審核。RCT是一種理想的控制混雜因素的實驗設計，但是由于其經費昂貴，費時，并不適用于評價日常的臨床實踐。再次，好的觀察性研究結果同樣可以獲得較之一個差質量的RCT的高級別證據。

目前針對如何評價并獲得評價安全性證據，美國研究者已開始著手這方面的研究。他們認為［10］：那些RCT往往是只有基于預先假設才能獲得最有效的因果推斷研究結果，而一定研究時間段里的用藥并不能真正揭示實際用藥人群的安全性問題。因此有關安全性結局評價的證據往往級別不高，即使是產生于一些RCT的結果評價也多是因“機遇”而產生。如何去獲得高證據級別的有關安全性結局評價的證據？可以針對報告了安全性結局的RCT進行系統評價，同時也可以針對其他非RCT報告的研究設計進行系統評價。針對有些報告對比了安全性結局的研究，值得注意的一點是，不應僅僅關注統計學上的差異性，還應該關注在同一個可信區間里的臨床差異性，這樣也可以獲得有關安全性結局評價的有用信息，而不致遺漏。其中對于當下熱門的有關干預措施安全性評價的注冊登記研究如何評價提出了具體的評價框架［11］：結果是否真實？各種偏倚是否導致干預措施看起來更安全還是使其看起來可能會造成更大的傷害，而實際這些傷害卻不是由于本研究中的干預措施導致的？國內有學者也提出由于上市后藥品ADR（尤其嚴重ADR）罕見，RCT常不足以有效發現藥品安全事件（樣本含量較小、觀察時間較短、研究對象嚴格挑選等）。因此，安全性評價證據分級標準與有效性評價存在差異，其最佳證據往往來自隊列研究或病例對照研究，為此，還擬定了一個僅供參考的有關藥物安全性評價證據級別，并提到該評價標準的層次也只是相對的，當前的，并非永久不變［12］。

3 中醫藥研究領域安全性證據的評價

過去30多年里，隨著EBM的應用和推廣，中醫藥臨床有效性研究已經從系統評價和隨機對照試驗中獲得了重要的研究證據。然而，有關上市后中藥安全性研究的證據研究卻處于緩慢發展階段。

此外，對于目前中醫藥研究領域里大量涌現的系統評價，也有研究者報道其并沒有給中醫藥臨床實踐帶來太多有利影響，反而引發了一連串對于中醫藥開展隨機對照試驗的反思［13］。系統評價處于證據體系的高級別，但是多針對于干預措施的有效性，很少有單獨針對安全性結局評價的系統評價，這或許是因為在RCT等干預性研究中有關安全性的信息比較少報告［14-15］，更或許是RCT并不是用來評價“傷害效應”的最佳設計［16］。早在2004年英國約克大學研究者就提出，在進行系統評價的時候，不僅僅對評價干預措施的療效結局時應該標準化，而對于如何去評價干預措施的“有害”結局時也應該系統標準化［17］。研究者在進行評價“Harm”的系統評價時，應該首先確定好研究問題，比如評價長期效應，藥物交互作用，某種對患者重要的但不嚴重的傷害，不用僅僅局限于某種特殊的不良事件/反應。然而，如果研究的目的在于獲得之前可疑的不良事件/反應，那么對于原始的監測數據的分析往往更加優于一個系統評價［18］。換言之，有關ADR的證據，拋開EBM傳統的設計類型，往往來自于其他渠道的數據，如國家SRS數據也可以成為證據源。因此一味追求金標準、高級別證據產生的模式，是否適宜于中醫藥臨床研究值得深思，同時就上市后中藥安全性研究是否合適使用隨機對照試驗也是目前方法學專家爭論的熱點問題之一。雖然目前醫學研究領域的標準已趨于成熟，并逐步統一，但在中醫藥研究領域特別是上市后中醫藥安全性證據評價方面上存在很大的挑戰。因此，研究制定符合循證醫學思想，滿足上市后中醫藥研究領域和實踐需要的高質量證據分類分級標準和推薦意見強度有著重要意義。

4 如何構建上市后中藥安全性評價證據體

中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所謝雁鳴研究員等首次在上市后中藥臨床安全性研究領域提出構建“安全性證據體”的理念［19］，首次針對該領域尚無證據分類分級理念的現狀，借鑒循證醫學有效性證據分類分級的成功經驗，探索對該研究領域證據整合和分級。根據當前可得的證據，將前瞻性大樣本的注冊登記研究和來自國家不良反應中心自發呈報系統的SRS數據列為最高級證據、將來自SR或RCT中報告的ADR/ADE和醫院HIS數據回顧性分析結果列為第二等證據、將來自醫院臨床實際的個案病例討論報告和文獻中個案報告以及其他研究類型報告的ADR/ADE列為第三等證據、將相關國家政府及相關機構頒布的文件列為第四等證據，將專家意見和共識列為第五等證據。有關上市后中藥安全性證據評價體系的構建需要從點、線、面相結合的整體體系構建。從點的角度來看，五種不同來源的證據可以分級進行評價，依據質量強度來判斷警戒信息強度。從線的角度來看，凡是具備五種證據源中的兩種及其以上者則根據證據源之間結果是否一致獲得警戒信息強度，進行評價。從面的角度來看，五種證據源可以形成一體化證據源，即如果不具備高質量的臨床研究，但是多個源頭的研究結果都具備異質性，則所形成的證據具有高度可信性，可以形成強的警戒信息。由于當前EBM領域有關藥物安全性證據評價體系不能滿足現實需求的現狀，以及上市后中藥安全性證據評價的特殊性，本研究建議在該領域的證據評價應該以“證據體”，以點、線、面相結合的形式，進行靈活多元的證據評價。從中藥藥物警戒研究角度出發，多角度獲得發掘上市后中藥安全性評價的證據。

總之，當今醫學時代，循證醫學的迅猛發展，證據分級的逐漸成熟，標志著一個以證據為基礎的新醫學時代的到來。臨床證據的分類分級和臨床推薦意見強度系統的逐漸成熟，但其內容復雜、應用局限、標準各異，對指導全球范圍內各級醫療機構的循證實踐并非萬能。近年來，社會對上市后中藥安全性問題越來越關注，引起了國家政府和中醫藥界的高度重視，對于其臨床安全使用的證據支持呼吁聲也越來越高。研究者們越來越發現系統地收集和評價有關上市后中藥安全性的研究證據有著時間的緊迫性和時代重要意義。因此，為了能夠系統、完整地對上市后中藥相關的既有研究證據進行整合，運用循證醫學的技術和方法進行全面研究，使應用者獲得最佳臨床使用證據，同時使得上市后中藥的臨床使用和研究信息在全世界范圍里進行傳播，非常必要。構建中藥上市后安全性評價證據體研究是一個需要多方積極參與的長期動態過程，尤其要充分調動中藥生產企業的積極主動性，使其充分認識和理解中藥上市后安全性證據積累的重要性，資助有條件的臨床醫療機構開展中藥上市后的安全性再評價工作，獲得最佳證據。同時，國家藥品管理部門要加強管理和監督，從證據角度出發，制定和健全中藥上市后再評價的政策、法規和技術標準將使決策更為明智和審慎。

［1］Jeremy Howick，Iain Chalmers，Paul Glasziou，Trish Greenhalgh，Carl Heneghan，Alessandro Liberati，Ivan Moschetti，Bob Phillips，and Hazel Thornton.“Explanation of the 2011 Oxford Centre for Evidence-Based Medicine（OCEBM）Levels of Evidence（Background Document）”［C］. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，2011.

［2］Sox HC，Greenfield S.Comparative effectiveness research：a report from the Institute of Medicine［J］.Ann Intern Med，2009，151（3）：203-205.

［3］Sackett DL，Wennberg JE.Choosing the best research design for each question［J］.BMJ，1997，315：1636.

［4］Guyatt GH，Haynes RB，Jaeschke RZ，Cook DJ，Green L，Naylor CD，et al.Users'guides to themedical literature：XXV.Evidence-based medicine：principles for applying the users'guides to patient care［J］.JAMA，2000，284：1290-1296.

［5］Atkins D，Best D，Briss PA，etal.GRADEWorking Group.Grading quality of evidence and strength of recommendations［J］.BMJ，2004，328（7454）：1490.

［6］Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE et al；GRADE Working Group. GRADE：an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendation［J］.BMJ，2008，336（7651）：924-926.

［7］OCEBM Levels of EvidenceWorking Group.“The Oxford 2011 Levels of Evidence”.Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.http：//www. cebm.net/index.aspx？o＝5653.

［8］Eikelboom JW，Mehta SR，Pogue J，Yusuf S：Safety outcomes in metaanalyses of phase 2 vs phase 3 randomized trials：Intracranial hemorrhage in trials of bolus thrombolytic therapy［J］.JAMA，2001，285（4）：444-450.

［9］Scaf-Klomp W，Sanderman R，Wiel HB，Otter R，HeuvelWJ：Distressed or relieved？Psychological side effects of breast cancer screening in The Netherlands［J］.J Epidemiol Community Health，1997，51（6）：705-710.

［10］Delfini Group，LLC，2010.Delfini Appraisal Tool.Safety Issues＆Considerationshttp：//www.delfini.org/Delfini＿Pearls＿Basics＿Safety.pdf.

［11］Delfini Group，LLC，2010.Delfini Appraisal Tool.Registry Evaluation Checklist：Safety of Interventions http：//www.delfini.org/Delfini＿Tool＿RegistryAppraisalChecklist＿SafetyInterventions.pdf.

［12］李幼平，文進，王莉.藥品風險管理：概念、原則、研究方法與實踐［J］.中國循證醫學雜志，2007，7（12）：843-844.

［13］羅輝，劉建平.從系統綜述看中國隨機對照試驗的質量［J］.中西醫結合學報，2011，9（7）：697-701.

［14］Ioannidis JPA，Lau J：Completeness of safety reporting in randomized trials：an evaluation of7 medical areas［J］.JAMA，2001，285：437-443.

［15］Loke YK，Derry S：Reporting of adverse drug reactions in randomized controlled trials-a systematic survey［J］.BMCClin Pharmacol，2001，1：3.

［16］Cuervo GL，Clarke M：Balancing benefits and harms in health care［J］. BMJ，2003，327：65-66.

［17］Heather M McIntosh，Nerys FWoolacott and Anne-Marie Bagnall.Assessing harm ful effects in systematic Reviews［J］.BMC Medical Research Methodology，2004，19：1-6.

［18］Medawar C，Herxheimer A：A comparison of adverse drug reaction reports from professionals and users，relating to risk of dependence and suicidal behaviour with paroxetine［J］.Int JRisk Saf Med，2004，16：5-19.

［19］LIAO Xing，Nicola Robinson.Methodological Approaches to Developing and Establishing the Body of Evidence on Post-marketing Chinese Medicine Safety［J］.Chin J Integr Med，2013，19（7）：494-497.

（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Building up Evidence Body for Post-marketing Chinese Medicines Research

Liao Xing1，2，Xie Yanming1
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Postdoctoral research station of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Safety surveillance is themost important aspect for post-marketing research of Chinesemedicine.However，passive monitoring systems or phase four clinical trials or large sample epidemiology studies were historically the common ways of surveillance of postmarketing Chinesemedicine.However those studies can no longermeet the expectations，and there aremanymore evidence sources for post-marketing Chinesemedicine safety evaluation，eg.active surveillance from observational cohort study and study on hospital information system.These data and study can provide adequate source data for post-marketing Chinesemedicine research.Themost prominent problem is how to integrate different evidences from multip le sources.This article suggestswe should build an evidence-based system to evaluate post-marketing Chinesemedicines safety.

Safety evaluation；Evidence body；Post-marketing Chinese Medicines

R28

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.008

國家自然科學基金青年基金資助項目（編號：81202776）；中國中醫科學院：客座研究員聯合創新研究項目（編號：ZZ070817）；“重大新藥創制”科技重大專項（編號：2009ZX09502-030）“中藥上市后再評價關鍵技術研究”

廖星，博士，在站博士后，助理研究員，研究方向為循證中醫藥臨床研究，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：okfrom2008＠hotmail.com通信作者：謝雁鳴，研究員，博士生導師，研究方向為中醫臨床評價，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：datamining5288＠163.com