燈盞細辛注射液上市后安全性循證藥學研究

黎元元郭 婷謝雁鳴

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2云南生物谷藥業有限公司，昆明，652300）

燈盞細辛注射液上市后安全性循證藥學研究

黎元元1郭 婷2謝雁鳴1

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2云南生物谷藥業有限公司，昆明，652300）

為確保燈盞細辛注射液（以下簡稱燈盞細辛）臨床應用安全有效，本研究根據《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則》，對燈盞細辛的上市后研究開展系統梳理，包括生產工藝、質量控制、藥理毒理、上市后臨床研究、前瞻性的臨床安全性醫院集中監測、基于國家藥品不良反應（ADR）監測中心提供的自發呈報系統ADR數據分析、文獻研究等多方面。綜合分析顯示，燈盞細辛臨床安全性較好，醫院集中監測第一階段24 399例，發生ADR/ADE報告17例，不良反應發生率為偶見（6.97‰），不良反應的表現為發熱寒戰、皮疹、惡心、頭暈心慌，無嚴重不良反應。通過這一系列的研究薈萃，形成燈盞細辛安全性的證據系列，為臨床、科研、生產企業提供可靠的安全用藥依據。

燈盞細辛注射液；安全性；上市后再評價

燈盞細辛注射液（以下簡稱燈盞細辛）是云南道地藥材燈盞細辛中提取酚酸類成分制成的滅菌水溶液（批準文號：國藥準字Z53021569），主要含野黃芩苷（C21H18O12）和總咖啡酸酯（C25H24O12），具有活血袪瘀，通絡止痛的功效，是用于缺血性中風、冠心病心絞痛治療的常用中藥注射劑。隨著燈盞細辛在臨床廣泛應用，如何對其安全性有效性做出綜合評價？本研究根據2010年10月國家食品藥品監督管理總局印發的《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則》［1］，對燈盞細辛的上市后研究開展系統梳理，包括生產工藝、質量控制、藥理毒理、上市后臨床研究、前瞻性的臨床安全性醫院集中監測、基于國家藥品不良反應（ADR）監測中心提供的自發呈報系統ADR數據分析、文獻研究等多方面。集成形成安全性證據系列，為臨床、科研、生產企業提供可靠的安全用藥依據。

1 藥品質量控制

燈盞細辛原材料來源于云南紅河州瀘西縣燈盞花種植基地，已經在2009年通過國家食品藥品監督管理局中藥材生產質量管理規范（GAP）再認證，能從源頭保證產品質量。燈盞細辛中兩類活性成分為黃酮類及咖啡酸酯類，《中華人民共和國藥典（2010年版一部）》規定了燈盞細辛的性狀、鑒別、pH值、草酸鹽、蛋白質、鞣質等17個項目的檢驗要求，保證成品的質量控制［2］。

2 非臨床安全性及藥理學研究

2.1 急性毒性試驗 牟景麗等［3］觀察燈盞細辛與赤芍組方的對小鼠的急性毒性試驗，顯示燈盞細辛的LD50為86.64 g（生藥）/kg，相當成人用量的346倍（成人用量為15 g，0.25 g/kg）毒性反應潛伏期＞30 min，動物死亡時間在藥后0～24 h，未見重要臟器損傷。

2.2 長期毒性試驗 鄔春久等［4］大鼠腹腔注射給予燈盞細辛5 g/kg、10 g/kg、20 g/kg，1次/d，每7 d停藥1次，連續給藥90 d，停藥14 d，觀察一般藥物反應，檢測血液學、血液生化以及病理組織學等指標。結果顯示注射用燈盞細辛大鼠長期毒性試驗主要表現為血常規部分指標波動和PT、aPTT延長，推測為該藥活血化癖作用的表現，停藥后可恢復，未見明顯延遲性毒性反應。20 g/kg及以下為其安全劑量范圍。薛飛等［5］觀察GLP條件下連續重復靜脈滴注給予注射用燈盞細辛90 d和停藥15 d，對Beagle犬所產生的毒性反應，注射用燈盞細辛較大劑量10 g/kg、5 g/kg、2.5 g/kg給藥90 d未引起動物出現明顯毒性反應，停藥15 d動物亦無明顯延遲性毒性反應，10 g/kg及其以下劑量為無毒劑量。

2.3 一般藥理學研究［6］

2.3.1 對腦缺血的保護作用及機理研究 牛延良等［7］給腦缺血再灌注模型大鼠腹腔注射燈盞細辛45 mg/kg，與對照組相比可抑制NF-κB激活，達到腦保護作用。周弋人等［8］研究發現燈盞細辛可誘導腦梗死后內源性腦源性神經營養因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）及其高親和性受體酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B receptor，trkB）表達上調。衛景沛等［9］研究發現燈盞細辛可顯著降低MMP -9表達及減小梗死體積，對缺血腦組織具有保護作用，還可通過調節腦缺血再灌注后的物質代謝，穩定BBB，減輕腦水腫［10］。郭虹等［11］發現燈盞細辛通過降低由TNF-α誘導的內皮細胞過度表達IL-1B，ICAM -1和VCAM-1，從而對腦缺血炎癥損傷具有一定保護作用。

2.3.2 對心肌缺血的治療作用及血流動力學研究

王利果等［12］觀察燈盞細辛對大鼠缺血/再灌注（I/R）時室性心律失常和心肌細胞凋亡的影響，結果發現燈盞細辛可降低VT，下調P53、Cyt-C蛋白表達，抑制細胞凋亡，與對照組纈沙坦有相近的保護效果。黃凱文等［13］觀察燈盞細辛對心梗后大鼠作用，發現其機理是通過抑制TNF-α的過度表達，調節PAI-1與tPA的平衡，減緩血栓形成，改善AMI后心臟的血流動力學。衛景沛等［14］觀察燈盞細辛對兔動脈粥樣硬化病變進展的抑制作用，結果顯示燈盞細辛可以抑制主動脈內膜增生，減低斑塊中IL-6百分數。張晗等［15］發現燈盞細辛能夠抑制TNF-α誘導CMEC分泌IL-6、MCP -1的作用，降低其mRNA表達，減輕炎性因子對CMEC的損傷，從而保護血管內皮細胞。

3 上市后臨床研究

3.1 燈盞細辛治療缺血性中風急性期的多中心隨機對照臨床研究 2008年6月至2010年6月，全國13個中心協調開展燈盞細辛治療缺血性中風急性期的多中心隨機對照臨床研究，678例患者隨機分成燈盞組343例，西醫組335例，燈盞組：燈盞細辛+西醫內科基礎治療+中醫康復技術。通過隨訪90 d的重要結局事件（致殘率、復發率、病死率、生存質量）及入組后第7天、14天、21天的神經功能缺損程度、肢體運動功能評價指標來反映臨床試驗效果。臨床安全性評價主要觀察實驗室檢查指標、不良事件及發生率。結果：隨訪360 d，燈盞組病死率4例（1.17%）顯著低于西醫組16例（4.78%）（P＜0.05）；燈盞組復發率11例（3.21%）略低于西醫組12例（3.59%）；燈盞組致殘率為39.53%，其中嚴重致殘率為1.49%，西醫組的致殘率為40.13%，其中嚴重致殘率為3.13%，燈盞組致殘率與殘疾嚴重程度均低于西醫組；生存質量比較，燈盞組對腦卒中患者活動能力、上肢功能評分方面顯著優于西醫組（P＜0.05）。安全性分析顯示，燈盞細辛組，發生不良反應/事件11例，因果關系判斷為相關的不良反應/事件有4例，不良反應發生率1.17%（4/343）。不良反應的表現為發熱寒戰、皮疹、惡心、頭暈心慌，無嚴重不良反應［16］。

3.2 燈盞細辛上市后臨床安全性監測注冊登記研究

燈盞細辛上市后臨床安全性監測注冊登記研究，項目來源于“重大新藥創制”國家科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”（NO.2009ZX09502-030），預計2012—2015年，監測30 000例病例。2012年3月，通過了中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所倫理委員會的倫理審批（批件號：No.9-1），在國際臨床試驗網站ClinicalTrials.gov進行方案注冊（ID：NCT01612585），目前已先后啟動了江蘇省中醫院、廣東省中醫院、河南中醫學院第一附屬醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、天津醫科大學總醫院、寧夏醫科大學總醫院6家牽頭單位的全國六個地區42家分中心的監測工作，項目實施了三級質量控制，并對牽頭單位開展了兩輪三級稽查，稽查專家對監測醫院的資質、研究人員、監測表及其原始資料和數據進行了逐項仔細的檢查，及時發現工作中存在的問題，現場總結對監測醫院的稽查意見［17］。截止2014年5月31日，已納入監測病例24 399例，發生不良反應/事件報告17例，不良反應發生率6.97‰。

4 基于國家ADR監測中心自發呈報系統（SRS）數據分析

采用比例報告比法（PRR）和貝葉斯置信傳播神經網絡法（BCPNN）對來自國家藥品不良反應監測中心的SRS數據庫中燈盞細辛ADR報告進行數據挖掘分析及信號預警。結果發現2009—2012年，共計1 390例ADR報告中，嚴重ADR報告71例占5.11%；男性多于女性（613/593）；以60歲以上的老年人多見（64.03%）；ADR排在前10位的癥狀：瘙癢、皮疹、頭暈、寒戰、心悸、頭痛、發熱、憋氣、惡心、潮紅；ADR累及系統與器官最多見“皮膚及其附件損害”（551次）；經傾向評分法控制混雜因素后，PRR法和BCPNN法均提示，“頭痛”“頭暈”“心悸”“寒戰”是燈盞細辛的不良反應預警信號，這些ADR癥狀已經在藥品說明書上記載，而ADR臨床表現頻數較高的“憋氣”“惡心”“過敏樣反應”“嘔吐”，未見藥品說明書記載，雖然沒有得出預警信號，但臨床使用時仍需重點關注［18］。

5 醫院信息系統數據分析

利用來源于全國20家醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）數據對燈盞細辛進行臨床安全性及有效性分析。

5.1 用藥人群描述性分析［19］21 498例患者，45～80歲年齡段占78%；男性多于女性；每次用量30～40 mL；療程多為8～12 d；基本符合說明書范疇；95.51%的患者入院后3 d內開始用藥；治療腦梗死常見合并藥物為阿托伐他汀、普羅布考、阿司匹林；治療冠心病常見合并藥物為美托洛爾、阿司匹林、硝酸異山梨酯。

5.2 燈盞細辛可疑類過敏反應病例相關影響因素分析［20］采用巢式病例對照設計，將使用燈盞細辛后使用地塞米松注射液的患者判斷為發生可疑類過敏反應者，與可能未發生過敏反應人群進行對比，應用單因素及多因素logistic回歸的方法，探討入院病情、過敏史、單次用藥劑量、疾病及合并用藥與可疑類過敏反應發生的相關性。通過分析發現，入院病情對可疑類過敏反應有極顯著影響，P為0.008 3，OR為5.642，在使用燈盞細辛同時使用維生素B6注射液、注射用氨溴索時也可能發生可疑類過敏反應，P分別為0.0002，0.0167，OR分別為9.545，3.194。提示患者入院病情、使用維生素B6注射液或注射用氨溴索可能為使用燈盞細辛發生類過敏反應的危險因素，但仍需進一步研究加以驗證。

5.3 燈盞細辛對腦梗死治療結局影響分析［21］以使用燈盞細辛的1 008例腦梗死患者作為觀察組，未使用燈盞細辛的1 504例腦梗死患者作為對照組，以腦梗死患者是否死亡作為治療結局。采用Generalized Boosted Models（GBM）傾向性評分加權后的Logistic回歸對數據庫中年齡、性別等72個變量加以平衡后，觀察組與對照組有統計學意義（P＜0.001），提示燈盞細辛可能降低腦梗死患者死亡率。

5.4 燈盞細辛對冠心病結局的影響分析［22-23］2 325例診斷為“冠心病”的患者住院信息，其中768例為使用燈盞細辛患者，1 557例為未使用燈盞細辛患者。基于傾向評分法平衡72個混雜因素，如：年齡、入院病情、病危天數等的影響，同時應用3種Logistic回歸方法對比分析冠心病的治愈率和死亡率。結果顯示3種Logistic回歸方法回歸系數均為負值，且檢驗P＜0.05，結果顯示控制了混雜因素之后，2組之間的治愈率和死亡率存在統計學意義，說明聯合使用燈盞細辛可以提高冠心病的治愈率，降低冠心病患者的死亡率。

6 文獻研究分析

6.1 安全性文獻研究［24］安全性文獻30篇，除外重復發表文獻3篇，配伍禁忌文獻11篇，臨床安全性病例系列文獻1篇，共有個案報道15篇，涉及25例個案。所有25例個案報告中無死亡報告，但有18例嚴重不良反應。其中10例過敏性體克；2例急性腎功能衰竭；4例肝功能異常；1例房性早搏；1例過敏性哮喘。25例中，不良反應最晚發生于連續輸液10 d之后，最早發生于輸液開始3 min后。研究發現文獻中報告的有關燈盞細辛的不良反應癥狀多見：發熱寒戰、皮疹、惡心、心悸、頭暈等。

6.2 燈盞細辛治療不穩定性心絞痛的系統評價［25］

燈盞細辛治療不穩定性心絞痛的Meta分析納入17篇隨機對照文獻，共納入17個隨機對照試驗，共計1 644名患者。僅2個研究采用恰當的隨機分配方法，1個研究提及采用單盲，其余所有研究均未提及隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪。Meta分析結果顯示：燈盞細辛加用常規治療組治療不穩定心絞痛有效率和心電圖療效優于單用常規治療組。本組納入17篇研究報道的不良反應表現輕微，使用安全。目前證據證實燈盞細辛聯合常規療法治療不穩定性心絞痛優于單用常規治療。但由于文獻報道質量參差不齊，考慮到可能存在陰性結果的文章難以發表，研究結果可能會存在一定的發表偏倚。

7 小結

2010年10月，國家食品藥品監督管理總局印發的《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則》，對中藥注射劑的安全性評價提出了詳細要求。有學者也提出了“品質制性用”的研究模式［26］，有學者指出通過從國外先進理念和方法，充分結合中國的實際情況，以及與多學科的研究人員合作，建立新的法規和完善中國藥品監管體系［27］，還有學者提出了構建上市后安全性研究“證據體”的思路［28］。

本文對燈盞細辛安全性評價的研究，從生產源頭的質控，到上市前的系列毒理和藥理實驗，上市后的大樣本臨床研究和安全監測研究，以及來自醫院信息系統電子數據分析和國家ADR中心自發呈報數據分析，集成形成安全性證據系列，為臨床、科研、生產企業提供可靠的安全用藥依據。

［1］國家食品藥品監督管理總局.關于印發中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知［Z］.國食藥監辦［2010］395號，2010.

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（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Evidence-Based Pharmaceutical study of the postmarketing Safety Evaluation of Dengzhanxixin Injection

Li Yuanyuan1，Guo Ting2，Xie Yanming1
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Yunnan Biovalley Pharmaceutical Co．，Ltd．，Kunming 650224，China）

In order to ensure safety and efficacy of Dengzhanxixin Injection（referred to as DZI）we launched a comprehensive researched ranging from production，quality control，pharmacology，to post-market safety evaluation，prospective safetymonitoring in hospital，ADR datam ining from national ADRmonitoring center.Of24 399 patientsmonitoring in hospital，17 reported ADR/ADE（6.97‰），including fever，chills，nausea，dizziness，palpitation，skin rash，withoutserious ADR.Our research resultsprovided safety information of DZI for clinical use，scientific research and production.

Dengzhanxixin Injection；Safety；Postmarketing evaluation

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.010

“重大新藥創制”科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”（編號：2009ZX09502-030）；中國中醫科學院科技創新團隊建設項目（編號：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：ktzu2014＠163.com