炎癥過程在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關的心血管疾病中的作用

張 靜，陳寶元

(天津醫科大學總醫院，天津300052)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種伴隨心血管疾病嚴重后果的常見疾病，具有較高的致死性和非致死性心血管事件的風險，與心血管疾病的發病率和病死率相關。目前，OSAS相關的心血管并發癥的發病機制尚不完全清楚，可能是多因素交互作用的結果。間歇低氧(IH)是OSAS病理生理的主要特征。有證據顯示，IH可以優先激活炎癥通路，促進下游炎性細胞因子、趨化因子和黏附分子的表達，從而導致血管內皮損傷和功能紊亂;而血管內皮損傷和功能紊亂又能促進各種心血管疾病的發生、發展，尤其是動脈粥樣硬化、高血壓和充血性心力衰竭。因此推斷，導致血管內皮損傷和功能紊亂的炎癥過程在OSAS相關的心血管疾病的發病機制中具有重要作用。本文結合文獻就炎癥過程在OSAS相關的心血管疾病中的作用作一綜述。

1 OSAS IH的臨床特點

IH是OSAS獨特的低氧方式，表現為反復低氧伴隨快速再氧合的短暫循環。這種IH具有不同于持續低氧(SH)的特點:①低氧程度十分嚴重，有些OSAS患者的夜間最低血氧飽和度僅40%;②IH頻率較高，一般OSAS患者的IH頻率可達20次/h;③血氧變化幅度大，低氧發生迅速，再氧合過程也迅速，使得血氧飽和度以鋸齒狀快速波動;④病程漫長，只要不治療，OSAS患者便會整夜暴露于IH。越來越多的研究表明，由于伴隨間歇再氧合，使得OSAS患者有類似于缺血再灌注損傷的特征［1］。因此，IH被認為是OSAS合并心血管疾病病理生理的關鍵機制。

2 IH與心血管損傷的炎癥機制

與動脈粥樣硬化一樣，目前OSAS被認為是一種慢性低度炎癥性疾病。IH在引發氧化應激反應的同時，隨著活性氧簇(ROS)的增加，ROS和過氧化物作為第二信使，啟動和調節氧化還原敏感信號通道和轉錄因子，如核轉錄因子-κB(NF-κB)、低氧誘導因子-1(HIF-1)和激活蛋白-1(AP-1)，這些轉錄因子活化后啟動大量的目標基因(如炎性因子和黏附因子)轉錄，進而介導炎癥反應和級聯放大效應。

2.1 IH 與 NF-κB 信號通路

NF-κB是細胞內最重要的氧化還原易感性轉錄因子，活化后可啟動和調控多種炎性因子的表達。Ryan等［2］在IH細胞培養模型中證實，IH可選擇性優先激活NF-κB介導的炎癥通路，而不是HIF-1依賴的適應性通路;且 Dyugovskaya等［3］認為，IH 時NF-κB介導的多形核細胞凋亡延遲可加強炎癥反應。Yamauchi等［4］在臨床研究中證實，與健康對照組相比，OSAS患者NF-κB高度活化，持續正壓通氣(CPAP)治療可明顯減少 NF-κB活化。NF-κB和NF-κB介導的炎癥通路激活后，其下游產物腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6等細胞因子又可作為重要的生物刺激活化NF-κB，使整個炎癥反應過程呈現級聯放大效應。另外，炎癥反應和氧化應激反應一旦啟動，兩者相互刺激并加強，導致細胞結構改變和功能障礙，最終導致OSAS多器官并發癥的發生。

2.1.1 TNF-α TNF-α 主要由單核細胞和T細胞分泌產生，能誘導細胞黏附分子(CAMs)的表達，介導白細胞黏附到血管內皮，從而促進動脈粥樣硬化的發展。Entzian等［5］最早探討了 TNF-α 和 OSAS的關系，結果發現OSAS患者TNF-α釋放的正常晝夜節律消失，CPAP治療3個月后上述變化持續存在。Ryan等［6］研究發現，OSAS的嚴重程度獨立于可能的混雜因素(如BMI、年齡或嗜睡)，且和TNF-α水平強烈相關。聶秀紅等［7，8］的研究也證實了TNF-α與OSAS和(或)IH的關系。

2.1.2 IL-6 IL-6是一種多功能的細胞因子，可能通過誘導趨化因子和白細胞募集在動脈粥樣硬化中發揮重要作用。IL-6調節OSAS的炎癥過程可能與TNF-α 不同，其晝夜節律沒有改變［5，9］。研究發現，OSAS患者IL-6及IL-6受體水平升高，經CPAP治療后IL-6水平可降低。但Vgontzas等［10］報道，對無任何合并癥的OSAS患者和精心匹配的對照組IL-6水平比較無統計學差異，而且經有效CPAP治療并沒有達到顯著的效果。

2.1.3 IL-8 IL-8屬于炎癥趨化因子家族，在動脈粥樣硬化形成和斑塊失穩定中起主要作用。IL-8和TNF-α一樣，主要由 NF-κB調控。因為 IL-8與TNF-α生物學通路一樣，故在OSAS患者中兩者常常出現一致的變化。多項研究均發現，OSAS患者IL-8水平明顯增高，且經有效CPAP治療6周后，IL-8 水平明顯降低［6］。Polotsky 等［11］將人主動脈內皮細胞暴露于IH后發現，IH上調促炎癥和促動脈粥樣硬化的細胞因子IL-8的表達和分泌，與臨床人群研究的結果一致。

2.1.4 C-反應蛋白(CRP) CRP 是一種血管和全身性炎癥的標記物，主要由IL-6刺激在肝臟生成，是目前公認的心血管疾病的危險因素。有研究發現，睡眠障礙性呼吸(SDB)獨立于年齡、BMI、腰圍及體脂百分比，與CRP水平升高相關，且呈劑量依賴性，表明SDB患者存在低度炎癥狀態，并可能在心血管疾病因果關系中起作用，但CRP在OSAS中的作用仍存在爭議。如Yao等［12］研究發現，CRP和SDB顯著相關;Taheri等［13］研究顯示，在校正了BMI后，沒有觀察到CRP水平與睡眠呼吸紊亂指數獨立相關，且CPAP治療是否對CRP水平有影響目前還不清楚。如Kohler等［14］研究發現，OSAS有效治療對CRP或IL-6水平沒有顯著影響;相反，Steiropoulos等［15］對53例采用CPAP治療的OSAS患者隨訪6個月，發現其CRP水平顯著改善。

2.1.5 CAMs 白細胞黏附到血管內皮是動脈粥樣斑塊形成的重要起始步驟，介導白細胞附著在血管內皮的潛在CAMs包括細胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1和選擇素家族。已有研究證實，OSAS患者 NF-κB的激活能介導 NF-κB依賴基因(如 ICAM-1、VCAM-1)增加。Chin等［16］研究顯示，有效CPAP治療1個月后，OSAS患者細胞CAMs水平顯著下降。雖然該研究支持CAMs與OSAS相關，但樣本量少，并且單一外周血樣可能無法準確反映CAMs在血管內皮上的重要性。因此，有必要進行大規模研究在不同時間點反復檢測CAMs。

2.1.6 IL-10 IL-10是一種抗炎因子，能夠抑制單核巨噬細胞釋放炎癥介質，故能抑制脂多糖和干擾素-γ 導致的TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 等的分泌。此外，它增強抗炎性因子釋放，如IL-1受體拮抗劑和溶解性TNF-α受體。近年發現，IL-10是可以降低動脈粥樣硬化形成危險的細胞因子。在對127例重度不穩定型心絞痛患者為期3個月的隨訪發現，隨訪期內發生心血管事件(死亡、非致死性心肌梗死、頑固性心絞痛)患者的促炎癥因子水平和促炎癥因子/抗炎癥因子的比率(IL-8/IL-10)高于無再發心血管事件的患者，且IL-8/IL-10水平在上四分位數的患者其冠脈事件發生的危險性比下四分位數者高3.4倍，說明IL-10作為抗炎癥因子在不穩定型心絞痛患者中起一定保護作用［17］。

Dyugovskaya等［18］研究發現，OSAS患者細胞毒性T細胞各種亞群均獲得活化表型，其活化后果是增加對血管內皮細胞的細胞毒作用。而且該激活過程與細胞內促炎癥介質TNF-α和IL-8含量增加、抗炎細胞因子IL-10減少相關。Alberti等［9］發現，OSAS患者血漿IL-10基線水平顯著降低，抗炎癥機制被削弱也部分解釋了此類患者罹患心血管疾病的危險性遠高于一般人群的原因。

2.2 IH與HIF信號通路

低氧可以激活HIF-1，導致許多基因編碼蛋白表達，如促紅細胞生成素(EPO)、血管內皮生長因子(VEGF)和可誘導型一氧化氮合酶從而增加組織氧合。這些因素直接增加組織灌注和氧合，對低氧提供適應性，由此克服低氧的最初損傷。缺氧時，線粒體細胞色素C氧化酶的高親和力，使得幾乎所有可利用的氧均在線粒體消耗，于是HIF-1快速固定。然而，對IH而言，沒有足夠的SH允許HIF-1固定，可能因為線粒體應激，一些信號通路會導致NF-κB激活。與SH相比，IH可能選擇性激活炎癥表型而不是適應表型。然而，Winnicki等［19］發現，OSAS患者EPO水平增加，但這種增加僅在重度患者和BMI較高的患者中觀察到。其原因可能是重度OSAS患者睡眠期間頻繁低氧使得再氧合時間過短，可能累積成SH效應，從而激活HIF-1依賴性通路。這一發現與 Yuan 等［20，21］報道一致。

盡管HIF-1依賴性通路的上調通常被認為是缺氧的一種適應性反應，但它也能導致炎癥反應。如在缺氧環境下，促進骨髓炎性細胞的生存時間延長［22］。重度IH可能使HIF-1活性上調，也會介導一些有害影響。尤其是HIF-1在嚙齒類動物模型中氧化應激的產生和頸動脈體介導的系統性高血壓以及心臟病的發病中均發揮了關鍵作用。

2.2.1 VEGF VEGF是HIF-1一個非常重要的靶基因，是一個強有力的血管生成因子。缺氧時HIF-1α積聚，其DNA結合活性增加，HIF-1α與VEGF基因的HRE結合后，促進VEGF的轉錄和表達，并增加缺氧情況下VEGF mRNA的穩定性，進而作用于血管內皮細胞表面的VEGF受體，從而激活了一系列的缺血轉導通路，誘導新生血管的生成。表明VEGF有助于動脈粥樣硬化的進展。但VEGF的激活是復雜的，能夠被除HIF-1以外的很多轉錄因子(如SP1、SP3或激活蛋白2)調控。

2.3 其他

IH可激活其他炎癥轉錄因子，如AP-1，由蛋白質c-fos和c-Jun組成。AP-1觸發各種基因的轉錄激活，包括編碼兒茶酚胺合成的關鍵酶酪氨酸羥化酶的轉錄激活。

綜上所述，炎癥過程在OSAS相關的心血管疾病的發病機制中發揮了核心作用，IH導致的炎癥轉錄因子，特別是NF-κB的活化，導致炎性細胞失活，釋放炎癥介質和相關血管的病理生理改變。

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