高遷移率族蛋白B1在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

靳 榮，南壽山

(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種DNA結(jié)合蛋白，廣泛存在于真核細(xì)胞核內(nèi)，通過活化細(xì)胞的主動分泌和壞死細(xì)胞的被動釋放進(jìn)入細(xì)胞外。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外的HMGB1與炎癥性疾病、免疫性疾病及腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，在多種腫瘤和未成熟細(xì)胞內(nèi)表達(dá)較豐富［1］，且HMGB1的高表達(dá)還與腫瘤的一些典型特征密切相關(guān)［2］。研究還發(fā)現(xiàn)，HMGB1與婦科腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥及產(chǎn)科子癇前期、胎膜早破、流產(chǎn)等疾病有一定的相關(guān)性。本文結(jié)合文獻(xiàn)就HMGB1與婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的關(guān)系作一綜述。

1 HMGB1與婦科疾病

1.1 HMGB1與婦科惡性腫瘤

1.1.1 HMGB1與宮頸癌 大量研究表明，HMGB1與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及其臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。杜曉琴等［3］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 mRNA在宮頸鱗狀細(xì)胞癌、癌旁組織中表達(dá)水平均高于正常宮頸組織，其表達(dá)與腫瘤分期、淋巴轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，而與腫瘤直徑、細(xì)胞分化程度無關(guān);Fu等［4］研究證實(shí)，HMGB1在宮頸鱗癌組織中陽性表達(dá)，在發(fā)生浸潤及轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌組織中強(qiáng)陽性表達(dá)，故認(rèn)為HMGB1與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，并認(rèn)為HMGB1/RAGE通路在宮頸鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用;Sheng等［5］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞中HMGB1陽性表達(dá);同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HMGB1在復(fù)發(fā)性宮頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中過度表達(dá)，且與血清中其他腫瘤標(biāo)志物相比具有最高特異性及陽性似然比。因此認(rèn)為，HMGB1可以作為評價(jià)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者病情轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的特異性標(biāo)志;該研究還認(rèn)為，聯(lián)合檢測HMGB1、SCCA、CYFRA21-1可以進(jìn)一步提高宮頸癌診斷的敏感性。故可以將HMGB1作為宮頸癌發(fā)生、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)歸的腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用于臨床。

1.1.2 HMGB1與卵巢癌 劉曉燕等［6］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在卵巢癌的表達(dá)明顯高于良性卵巢腫瘤和正常卵巢組織，且與卵巢癌的臨床分期、分化程度及有無淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān);HMGB1在高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系中高表達(dá)，在低轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系中低表達(dá)。故HMGB1的高表達(dá)可能對卵巢癌的惡性表型起正性調(diào)節(jié)作用。魏世平［7］研究表明，HMGB1的表達(dá)水平與卵巢癌的臨床分期、病理分期及淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與組織類型無關(guān)。以上研究均證實(shí)，HMGB1的高表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

1.1.3 HMGB1與子宮內(nèi)膜癌 有研究顯示，HMGB1在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)明顯高于在正常增生期與分泌期子宮內(nèi)膜中表達(dá)，且隨子宮內(nèi)膜癌病理分期增高，HMGB1強(qiáng)陽性表達(dá)率增高［8］。因此認(rèn)為，HMGB1與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系密切。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)及其在細(xì)胞中的分布對其功能產(chǎn)生重要影響。當(dāng)HMGB1蛋白在細(xì)胞核高表達(dá)時(shí)能夠顯著刺激子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HECCL1細(xì)胞生長，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。當(dāng)HMGB1在細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)時(shí)，與子宮內(nèi)膜癌的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡有更為密切的關(guān)系。因此認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌患者內(nèi)膜細(xì)胞胞質(zhì)中的HMGB1含量越高，腫瘤的惡性程度越高，其預(yù)后越差。有研究在檢測子宮內(nèi)膜癌HMGB1基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前較絕經(jīng)后 HMGB1基因顯著增高［9］，因此認(rèn)為HMGB1蛋白表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜組織的過度增生呈正相關(guān)。

1.2 HMGB1與子宮肌瘤 子宮肌瘤的確切發(fā)病原因尚不明確。因其好發(fā)于生育年齡，絕經(jīng)后大多數(shù)子宮肌瘤不再繼續(xù)生長甚至萎縮，故認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)生與體內(nèi)激素水平相關(guān)，也有人認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)生與遺傳、細(xì)胞增殖有關(guān)。謝日學(xué)等［10］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1及HMGB1 mRNA在子宮肌瘤中表達(dá)上調(diào)，因此認(rèn)為HMGB1與子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān);研究還發(fā)現(xiàn)，HMGB1陽性染色主要定位于細(xì)胞核，HMGB1可能通過核內(nèi)作用促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的增殖。以上研究均說明HMGB1不但與子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)，且可以通過促進(jìn)肌瘤細(xì)胞的增殖來促使子宮肌瘤的發(fā)展。

1.3 HMGB1與與子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥是一種良性病變，但其具有惡性行為，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢。其病因至今未明確，故無有效措施來預(yù)防該病的發(fā)生。廖國芳等［11］研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清及腹腔液中HMGB1水平明顯增高，尤其是晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者，故認(rèn)為HMGB1可作為評判子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)。有研究還發(fā)現(xiàn)，HMGB1通過激活 NF-κB調(diào)節(jié)某些與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥病灶的形成［12，13］。陳燕［14］研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位組織中HMGB1呈現(xiàn)異常升高的狀態(tài)，同時(shí)分期較高者的陽性率與含量也高于分期較低者。以上研究均表明，HMGB1與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度相關(guān)。

2 HMGB1與產(chǎn)科疾病

2.1 HMGB1與妊娠高血壓 有研究表明，妊娠高血壓與炎癥免疫過度激活及血管內(nèi)皮損傷等有關(guān)，而HMGB1與組織損傷后修復(fù)及炎癥反應(yīng)等相關(guān)［15］。趙先蘭等［16］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 及 TLR4 在子癇前期中表達(dá)升高，且二者的表達(dá)水平呈正相關(guān)。提示二者與子癇前期發(fā)病有關(guān)，并可能通過協(xié)同作用促進(jìn)子癇前期的發(fā)生，這與Yu等［17］的研究結(jié)果一致。其可能的機(jī)理為子癇前期的發(fā)病過程中，HMGB1通過與其受體 TLR4結(jié)合，引起 NF-κB活化，進(jìn)一步激活炎性細(xì)胞，釋放TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子，造成胎盤血管損傷，引起子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 HMGB1與妊娠期下生殖道感染及感染性早產(chǎn)大量研究證實(shí)，細(xì)胞外HMGB1與炎癥性疾病有關(guān);反之，可認(rèn)為凡是與炎癥有關(guān)的疾病均有可能出現(xiàn)HMGB1的高表達(dá)。金麗等［18］對下生殖道感染早產(chǎn)孕婦的宮頸分泌物、母體血清及臍血清中HMGB1含量檢測發(fā)現(xiàn)，母親及臍帶血清及宮頸分泌物中的HMGB1含量均升高。其引起早產(chǎn)發(fā)生的機(jī)理可能為:HMGB1促進(jìn)前列腺素合成，促進(jìn)宮頸成熟，誘發(fā)宮縮，導(dǎo)致早產(chǎn);感染發(fā)生時(shí)，細(xì)菌等進(jìn)入羊膜腔，刺激組織產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，引起絨毛膜羊膜炎，繼而導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。

2.3 HMGB1 與妊娠 Ticconi等［19］報(bào)道，將妊娠中期的絨毛細(xì)胞取出體外培養(yǎng)，人類絨毛膜促性腺激素在較低濃度(3 nmol/L)時(shí)能促進(jìn)培養(yǎng)細(xì)胞中HMGB1蛋白的表達(dá)，在較高濃度(30 nmol/L)時(shí)則并不顯示對 HMGB1表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。提示HMGB1可能參與體內(nèi)妊娠反應(yīng)時(shí)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。有文獻(xiàn)報(bào)道，正常人血清 HMGB1水平約為1.49 ng/mL［20］。但方丹等［21］研究發(fā)現(xiàn)，對照組和流產(chǎn)組血清 HMGB1水平均低于 0.39 ng/mL。因此，HMGB1與妊娠是否有關(guān)還需進(jìn)一步研究。

3 HMGB1與生殖系統(tǒng)疾病關(guān)系

吳國榮等［22］對無精子癥患者精漿HMGB1的研究發(fā)現(xiàn)，無精子癥患者精漿中HMGB1、C反應(yīng)蛋白含量顯著高于正常生育組及一般不育組;無精子癥患者精漿HMGB1水平與C反應(yīng)蛋白水平有很好的相關(guān)性。因此認(rèn)為，無精子癥患者精漿炎性介質(zhì)HMGB1水平明顯升高，可能與炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，HMGB1在婦科良性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥及惡性腫瘤中均高表達(dá)，通過不同途徑及調(diào)節(jié)作用促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。深入研究HMGB1與疾病發(fā)生的相關(guān)性及其在疾病發(fā)生過程中的作用，可為相關(guān)疾病的生物治療提供新靶點(diǎn)，為評估疾病進(jìn)程提供新標(biāo)志。

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