5-羥色胺及其受體研究進展

周航宇，姜淮蕪，王明佳

(瀘州醫學院，四川瀘州646000)

5-羥色胺(5-HT)是一種吲哚衍生物，最早在血清中發現，又名血清素，廣泛存在于哺乳動物中，且在大腦皮層和神經突觸內含量高，是一種抑制性神經遞質。在外周組織中，5-HT是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。5-HT可以經單胺氧化酶催化成5-羥色醛和5-羥吲哚乙酸，隨尿液排出體外。它作為神經遞質和血管活性物質，廣泛分布在周圍組織和中樞神經系統中，在感覺運動、心血管功能、呼吸、睡眠以及食欲等多方面發揮著重要的作用［1］，是參與調節胃腸道運動和分泌功能的重要神經遞質。5-HT必須通過相應受體的介導才能產生作用，5-HT受體(5-HTR)分型復雜，到目前為止，在哺乳動物中已發現14個5-HTR亞型，7個亞家族，即5-HT1R～5-HT7R，5-HT通過激動不同的5-HTR亞型，產生不同的藥理作用［2］。現就5-HT及其受體研究進展作一綜述。

1 5-HT及其受體在人體的分布及作用機制

5-HT是一種重要的信號分子和神經遞質，參與多種精神活動的調節，與精神疾病的關系較為密切。5-HT在外周組織中較少研究，主要是由消化系統中胃腸道嗜鉻(EC)細胞攝取色氨酸，在胞質內經過一系列酶促反應后生成，并儲存于囊泡內。當腸道受到刺激后，可使EC細胞釋放5-HT并與受體亞型結合，這些受體主要位于腸道神經元、腸平滑肌細胞和EC細胞，它們參與了很多生理過程，比如腸道運動、內臟感覺及上皮分泌等［3］。

在中樞系統中，有關5-HT的研究主要集中在5-HT1、5-HT2、5-HT3以及 5-HT6。其中，5-HT1A、5-HT1E、5-HT2A、5-HT3已經成為精神分裂癥病因學研究的熱點［4］。有研究表明，5-HT1A與焦慮、酒精依賴、沖動行為、精神分裂癥以及藥物代謝的個體差異等有關。5-HT1B主要分布在紋狀體中，其次為基底節、下丘腦、黑質、垂體及新皮層，它是一種自身受體，位于突觸前，主要調節5-HT的合成、釋放［5］。在冠狀血管和腦動脈及神經節中，5-HT1D分布較為豐富，發揮舒張血管的調節作用，所以選擇性5-HT1D激動劑可能有助于預防心肌梗死，并且成為治療偏頭痛的新藥。迄今為止，有關5-HT1E及其基因與精神、胃腸道疾病之間關系的報道較少。5-HT1E受體只與5-HT有較高的親和力，彌散分布在大腦皮層，因此，它與各種精神活動可能有一定關系［6］。5-HT1F受體與3H標記的5-HT有較強的親和力，它主要分布在大腦前額第5層的大錐體細胞，在周圍組織中，它主要分布于子宮和腸系膜。關于5-HT2A的研究，主要探討它與抑郁、自殺以及精神分裂癥的關系，但尚未獲得明確的結論。在動物實驗中，5-HT2A拮抗劑被證實有抗焦慮的作用，某些抗精神病藥如利培酮也與其有關。易傳安等［7］動物實驗發現，5-HT2A受體廣泛分布于海馬CA1、CA2以及CA3區，并且可以接受外來5-HT神經遞質的調控。在脊髓及大腦的不同部位均可檢測到5-HT2B受體的表達［8］。與其他5-HT1的轉導機制不同，5-HT2C受體并不是通過G蛋白偶聯抑制腺苷酸環化酶的活性，而是通過激活磷脂酶C，促進磷酸肌醇水解，進而啟動細胞反應而起作用。動物實驗證明，長時間使用丙咪嗪可以引起鼠腦內5-HT2C密度增加［9］。人類發現5-HT2受體已經有30多年，通過很多實驗研究，較為詳細地了解了5-HT2受體的分子構成、組織分布、藥理學及生理學功能，臨床上5-HT2受體相關藥物已被用于精神分裂癥、抑郁癥等精神性疾病的治療。而通過與興奮性G蛋白偶聯，激活腺苷酸環化酶，從而啟動細胞反應的是5-HT6，它與非典型抗精神病藥以及多種抗抑郁藥具有較高的親和力。選擇性作用于5-HT6的藥物也許會成為新型精神病藥研究的又一個新方向［10］。

對于5-HT在外周組織中的相關研究也比較多。楊仙珊等［11］實驗研究發現，5-HT2A受體阻斷劑酮色林，明顯抑制大鼠肝大部切除術后的肝臟再生，表明5-HT具有一定的促進肝再生的作用，其中5-HT2A受體則是傳導信號的重要受體之一。5-HT2B受體廣泛分布于外周組織中，高表達于心臟、骨骼、脂肪組織、腸道、卵巢、子宮、睪丸、肝臟、腎臟、肺臟、血管平滑肌、胰腺、氣管、脾臟、胸腺、甲狀腺、前列腺、唾液腺等組織中。有研究發現，5-HT2B受體在膀胱移行細胞癌中表達水平很高［12］。在人類結腸組織中，5-HT與5-HT2B受體結合發揮了收縮結腸的作用［13］，5-HT2B受體在胃癌組織中的表達還未見文獻報道。5-HT3受體大量分布在腸神經元中，尤其是局部含有P物質的腸道傳人神經元中［14］。它主要分布在人結腸的肌間神經叢中，較少量分布在肌層、黏膜層，而在豚鼠結腸中未發現有分布［15］。在大鼠的胃腸道中，5-HT3R主要分布在肌間神經叢以及黏膜下神經叢的神經元上，特別是在神經元漿膜附近、環行和縱行肌纖維以及黏膜和黏膜下的神經纖維上，很少量分布于Cajal間質細胞和EC［16］。釋放在局部的5-HT與5-HT3R發生作用，增加神經介導的胃腸運動和分泌，并且引發內臟痛覺的刺激。激活5-HT3R后產生一系列反應，比如細胞膜的去極化和增加細胞內Ca2+濃度，興奮中樞、外周神經元，調節釋放神經遞質，從小腸的EC中釋放5-HT，淋巴細胞的Ca2+內流，并且參與催吐的調節和炎癥反應［17］。5-HT4R在胃腸道很多細胞內都可以發現，包括EC、平滑肌細胞、分泌細胞以及神經細胞。胃腸道的5-HT4R激活腺苷環化酶，使cAMP產生量增加，從而激活cAMP依賴性蛋白激酶A，使鉀離子通道關閉和膜發生去極化，繼而開放電壓敏感性鈣通道。隨著Ca2+內流的增加，進一步激發其他在胃腸道運動和感覺中起到重要作用的神經遞質的釋放，如降鈣素基因相關肽(CGRP)、P物質(SP)以及乙酰膽堿(Ach)等，從而影響胃腸道動力以及內臟感覺。另一方面，cAMP誘導的細胞內Ca2+水平的降低，亦可使胃腸道和血管松弛，說明激活5-HT4R可減少時相性收縮，加強推進性運動，減短腸通過時間，降低內臟的痛閾［18］。有關5-HT5基因與神經系統、消化系統疾病的研究尚未見報道。5-HT7R存在于腸道神經元、平滑肌細胞。有研究［19］發現，5-HT7R可調節腸道平滑肌松弛，推測過度刺激此受體后，可引起環形肌順應性增加以及壓力感受閾值降低，從而引發腸易激綜合癥(IBS)等功能性腸道疾病。有研究發現，5-HT2B受體差異性表達于不同的IBS亞型中，說明IBS不同亞型的發病機制不盡相同［20］。于建勛等［21］研究發現，5-HT在萎縮性胃炎和胃癌的胃液中含量很高。5-HT及其受體存在于人肝細胞癌中，它們在肝癌細胞中皆定位于胞質，并且分布的范圍大體一致，靠近胞膜處表達強陽性，提示肝癌細胞可能存在自分泌5-HT的機制，尤其是5-HT及5-HTR表達陽性的肝癌細胞有較強的增殖活性［22］。

2 5-HT及其受體與臨床疾病的關系

5-HT因其廣泛分布于神經系統及外周組織中，與神經精神相關性疾病關系的研究較為透徹，而在外周組織中雖已檢測到高表達，但研究尚不深入。何蘭杰等［23］對比實驗研究發現，5-HT及其2型受體在糖尿病性勃起功能障礙(ED)的發生中具有一定的作用。白崇峰等［24］在去甲腎上腺素誘導的心肌肥厚大鼠中，通過5-HT2B受體阻斷劑的作用發現，5-HT2B受體參與了去甲腎上腺素誘導的心肌肥厚的進程。張沖等［22］發現，5-HT及其受體在肝癌以及癌旁組織中，免疫反應陽性細胞呈棕褐色，細顆粒狀，背景不著色或略顯淡黃色，差異較為明顯，它們的定位和分布區域基本一致，陽性物質存在于胞質，靠近胞膜處著色較深，而胞核呈空泡狀，未見陽性物質的表達。提示5-HT及5-HTR表達陽性的肝癌細胞具有強烈的增殖活性。近些年來，對外周組織5-HT及其相關受體的關注度越來越高，而且這方面的研究也已取得了一些進步。隨著對肝臟疾病發病機制認識以及外周5-HT相關系統作用研究不斷深入，以5-HT相關系統的研究作為新靶點，有望成為研究新型有效治療肝臟疾病藥物的新思路［25］，從而改善非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肝纖維化，促進肝臟再生。有研究結果發現，在調節舌下神經元興奮性的過程中，5-HT2R起著重要作用［26］，通過興奮舌下運動神經元，增加發放沖動，無論大鼠是否存在上氣道狹窄，均可明顯增加頦舌肌的張力［27，28］，讓上氣道不容易塌陷，從而改善睡眠呼吸暫停。鐘益玨等［29］研究發現，5-HT2R激動劑、拮抗劑都可改善SD大鼠的睡眠呼吸暫停，并且在睡眠效率和睡眠結構中無明顯作用，提示5-HT2R有可能成為研究治療睡眠呼吸暫停綜合征藥物的新靶點。5-HT作為中樞及外周神經系統的重要神經遞質，與癲癇的發病存在著密切的聯系，部分機制也已得到廣泛的研究，尤其是5-HT2C受體與5-HT3R，大量研究結果證實它們在癲癇發病中起到了重要作用［30］。臨床對比研究發現，正常膀胱組織中未見5-HT2BR陽性表達，而在25例膀胱移行細胞癌組織中，5-HT2B受體高表達有23例，陽性率為92%。膀胱移行細胞癌組織中的5-HT2B受體表達陽性率與正常膀胱組織比較差異有統計學意義。在抗抑郁研究中，5-HT轉運體起著重要作用，在行為學上 5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7受體配體藥物均表現出抗抑郁的作用［31］。近年來，雖然全球胃癌發病率和病死率已經顯著下降［32］，但胃癌病死率仍位居癌癥死因的第2位［32～36］。目前對胃癌發生、發展相關因素的研究很多，而5-HT及其受體與胃癌的相關研究較少，5-HT與癌組織關系尚不清楚，有研究發現胃癌組織中5-HT 過表達［37］。方藝等［38］研究發現，胃癌高分化組5-HT表達水平顯著高于低分化組，提示胃癌組織的分化程度與5-HT水平有一定的關系，但未涉及相關受體與胃癌臨床分期、分型的具體關系。

3 前景及展望

5-HTR種類較多，部分受體及亞型已得到一定的研究。在神經系統中的研究較多，它們與抑郁癥、癲癇、精神分裂等疾病有一定關系，在外周組織中，如心肌肥厚、IBS、結腸癌、肝臟疾病、膀胱癌、陰莖癌等中有一定表達，但5-HTR與胃癌的發生、發展的相關性研究較少。近年研究表明，5-HT2B受體在惡性腫瘤中表達，參與腫瘤的形成，但具體機制尚不清楚，至今該受體在胃癌細胞表達的相關報道甚少。為此，通過對臨床診斷為胃癌患者的腫瘤組織進行5-HT2B受體表達的檢測，并將其與臨床表現之間的相關關系進行分析;通過免疫組織化學技術檢測胃癌組織中5-HT2B受體的表達情況，分析其與腫瘤分期、分化程度、組織學分型、浸潤深度及淋巴結轉移之間的關系;并在胃癌患者胃液中測定5-HT2B，對不同消化道重建方式胃液(術中、術后)中5-HT2B受體測定的差異進行比較;可用于了解5-HT2B受體在胃癌組織中的定位以及與胃癌發生、發展的關系，可能為臨床胃癌的診療和預后判斷提供新的思路。

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