黃體酮聯合維生素D在重型顱腦損傷中的治療作用

何超 趙明飛 趙明 杜國森

黃體酮聯合維生素D在重型顱腦損傷中的治療作用

何超 趙明飛 趙明 杜國森

目的 探討黃體酮（PG）聯合維生素D對重型顱腦損傷的治療價值。 方法 將98例急性重型顱腦損傷患者按隨機數字表法分為PG聯合維生素D治療組（34例），單用PG治療組（31例）及對照組（33例），比較3組患者治療后格拉斯哥昏迷評分（GCS）、患者住院期間感染率和病死率、傷后3個月格拉斯哥預后評分（GOS）及預后良好率的差異。 結果 患者治療2周的GCS評分PG治療組與對照組比較差異有統計學意義（P＜0．05），而患者病死率、感染率、傷后3個月GOS評分、傷后3個月預后良好率等方面差異均無統計學意義（均P＞0．05），而PG+維生素D治療組與其他兩組患者傷后2周GCS評分、傷后3個月GOS評分和預后良好率等方面差異均有統計學意義（均P＜0．05），感染率和總體病死率與其他兩組差異均無統計學意義（均P＞0．05），但在極重度顱腦損傷（GCS評分3～5分）患者中，與對照組相比，兩者的病死率差異有統計學意義（P＜0．05）。 結論 應用PG聯合維生素D治療急性重型顱腦損傷，可以降低顱腦外傷患者傷后的病死率，促進患者神經功能康復，改善患者的預后。

顱腦損傷 黃體酮 維生素D 預后

顱腦損傷（traumatic brain jnjury，T月I）是一種嚴重危及患者生命的綜合征，在中國，平均每年約有100萬人發生顱腦損傷，其中死亡10余萬人，20余萬人遺留長期昏迷、癱瘓、語言功能障礙、記憶功能減退等各種神經功能殘疾，其高致殘率及高病死率一直是臨床研究的難度和熱點。近年來，黃體酮（PG）和維生素D對顱腦損傷的治療價值引起了人們的普遍關注，已經有不少研究表明兩者對于顱腦損傷具有重要作用。本研究旨在觀察PG聯合維生素D在治療重型顱腦損傷中的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012-09—2013-09入住諸暨市人民醫院，年齡18～79歲的重型顱腦損傷患者[格拉斯哥昏迷評分（GCS）：3～8分]，傷后不超過24h。剔除標準：（1）入院時即存在或出現生命體征嚴重不穩定的瀕死患者或合并嚴重胸腔、腹腔和脊柱、四肢等重大創傷的患者；（2）已使用其他雌激素、PG、維生素D或對PG或維生素D代謝造成影響的藥物；（3）既往有嚴重慢性病史，如心腦血管疾病、糖尿病、肺結核、肝腎功能不全等并發癥者；（4）近期懷孕或哺乳期婦女；（5）因病情變化入院后行2次以上開顱手術治療的患者或因患者在住院后保守治療過程中病情變化而轉急診手術治療的；（6）其他特殊原因不能完成試驗者。患者入院后將符合入選標準的98例患者納入試驗，應用隨機數字表法分為常規治療組、PG治療組和PG+維生素D治療組。3組患者的一般臨床資料包括年齡、性別等方面差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。此項臨床試驗經醫院學術倫理委員會同意，并在用藥前征得患者家屬同意。

表1 3組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 對照組予止血、脫水降內壓、預防感染、神經營養、預防癲癇及其他對癥治療，有手術指征的應先施行手術治療；PG治療組入院后在常規治療基礎上，肌肉注射PG 80mg，每12h重復1次，共5d；PG+維生素D治療組在PG治療組的基礎上加用維生素D注射液3萬IU肌肉注射，1次/d，連用5d。有手術指針的患者在術后行PG和或維生素D治療。所有患者每天均行電解質檢查，尤其是注意血鈣和血肌酐在正常范圍，治療過程中未發現由PG和或維生素D引起的明顯不良反應。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者傷后2周療效比較 見表2。

表2 3組患者傷后2周的相關資料比較

由表2可見，3組患者傷后2周GCS評分PG和PG+維生素D治療組均高于對照組（P＜0.05或0.01）；而PG+維生素D治療組亦高于PG治療組（P＜0.05）。對照組患者共發生5例感染，其中顱內2例、肺部2例、泌尿系統1例，感染率為15.15%；PG治療組共發生感染3例，顱內2例、肺部1例，感染率為9.67%；PG+維生素D治療組有3例感染，切口1例、肺部2例，感染率為8.82%。3組患者感染率差異無統計學意義（P＞0.05）。傷后2周，對照組死亡6例，總體病死率為18.18%；PG治療組死亡4例，總體病死率為12.90%，PG+維生素D治療組死亡2例，總體病死率為5.88%。3組患者的總體病死率差異無統計學意義（P＞0.05）。但在極重度顱腦損傷（GCS評分3～5）的患者中，3組患者的病死率分別為42.86%、26.67%和11.76%，與對照組相比，PG+維生素D治療組極重度顱腦損傷患者的病死率明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。而PG+維生素D治療組與PG治療組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者傷后3個月療效比較 見表3及圖1。3組患者的GOS評分均值分別為（2.7±1.4）、（3.2±1.4）、（3.8±1.2）分，其中PG+維生素D治療組與其他兩組相比差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），而PG治療組與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

將恢復良好和中度殘疾的患者作為預后良好組，將重度殘疾、植物生存和死亡作為預后不良組。3組患者的預后良好率分別為33.33%、41.94%和67.65%，PG+維生素D治療組與對照組及PG治療組比較差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），而PG治療組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

3 討論

腦外傷在世界范圍內有著極高的病死率和發病率。其發病的過程是是一個復雜的、全身性的動態過程，除了帶來對整個中樞神經系統的損傷，還會引起全身性的炎癥反應以及多器官功能失常甚至衰竭[1]。到現在為止，有超過130多種藥物在T月I的動物模型中證實具有神經保護功能[2]，但真正進入臨床試驗的藥物仍少之又少。

PG對于腦外傷的治療目前為止已經進入Ⅲ期的臨床實驗。既往許多實驗，包括多個動物模型[1，3]和臨床試驗[4-5]，都證明了PG對T月I的治療作用。國內的肖國民等[6]也證實應用PG可明顯提高腦外傷患者的預后和遠期生活質量。PG對腦外傷的神經保護作用的機制被認為可以直接影響水通道蛋白的表達來調節血管性水腫與細胞毒性的水腫，減少谷氨酸鹽的毒性，上調GA月AA來減少興奮毒性損傷，并且通過調控許多與細胞生存相關的基因來減少細胞凋亡和壞死[7]。

維生素D是一種類固醇激素，有證據表明其影響者超過100個基因的表達[8]，并認為與細胞的增殖、分化及機體的免疫系統密切相關。越來越多的證據表明維生素D會和諸如PG、雌二醇等神經甾體在不同組織中產生相互作用。比如維生素D被證實刺激人胎盤內的PG以及雌二醇的分泌，還被證實與PG、雌激素相互作用來保持骨骼的健康狀態[9]。而對于腦外傷而言，創傷性腦損傷后存在谷氨酸神經興奮性毒性反應和鈣超載，PG能通過GA月Aergic系統從細胞外來抑制這種興奮，而維生素D能增強細胞內的鈣離子結合蛋白，兩者通過2種通路來調節鈣離子代謝。同時有研究發現，PG的治療在老年個體中療效會被降低，因為這些個體都是維生素D缺乏的[10]。因此，國內外有不少研究聯合利用PG和維生素D來治療腦外傷，在動物模型和臨床試驗中都取得了肯定的結果[2，11]。

本研究結果表明，單用PG治療，可以改善顱腦外傷患者急性期的治療效果，患者在2周的GCS評分明顯高于對照組，但對于傷后3個月的預后、病死率和感染率等方面，兩者沒有明顯的差異。造成這樣的結果的可能原因在于兩組中老年患者的數量多少和極重度顱腦損傷患者的比例，都會對于結果造成一定的影響。因為老年患者中維生素D普遍缺乏，會對PG的治療效果造成一定影響，而PG對于極重度顱腦損傷的效果偏差，有研究[12]表明PG對于評分＜5分的極重度顱腦損傷患者與對照組相比，并無治療上的優勢。

而小劑量維生素D聯合PG治療，不僅使得患者在傷后2周的GCS評分明顯增高，而且在傷后3個月的GOS評分和預后良好率也與其他兩組存在統計學差異，說明聯合治療可明顯促進患者的神經功能的恢復，改善預后和遠期生活質量。同時，我們也發現，PG聯合維生素D治療，可以降低極重度顱腦損傷患者的病死率，但與單用PG治療相比無統計學差異，造成這種現象的可能原因我們認為在于維生素D和PG都具有神經保護，減少神經細胞死亡的作用，但只有兩者聯用，才能起到更好的治療效果。當然，我們的研究樣本量還偏小，沒有對于患者進行性別、年齡的分層分析比較，對于患者腦外傷的類型，例如是否合并硬腦膜外血腫，有無合并開放性顱骨骨折或顱底骨折等臨床相關因素未能作很好的均衡。而PG和維生素D的應用劑量也是參考其他學者研究[6，11]，是不是不同的劑量，應用時間長短，會對患者的預后產生不同的影響，這都有待于今后的進一步研究。

表3 3組患者傷后3個月療效比較（例）

圖1 3組患者傷后3個月的GOS評分比較（與對照組比較，*P＜0.05；與PG治療組比較，#P＜0.05）

圖2 傷后3個月3組患者的預后良好與預后不良率比較（與對照組比較，*P＜0.05；與PG治療組比較，#P＜0.05）

[1] Stein D G,Cekic M M．Progesterone and vitamin d hormone as a biologic treatment of traumatic brain injury in the aged[J]．PM R,2011,3(6 Suppl 1)：S10-100．

[2]Hua F,Reiss J I,Tang H,et al．Progesterone and low-dose vitamin d hormone treatment enhances sparing of memory following brain injury[J]．Horm Behav,2012,61(4)：642-651．

[3] Gibson C L,Coomber B,Murphy S P．Progesterone is neuroprotective following cerebral ischaemia in reproductively ageing female mice[J]．Brain,2011,134：2125-2133．

[4] Stein D G,Wright D W．Progesterone in the clinical treatment ofacute traumatic brain injury[J]．Expert Opin Investig Drugs,2010, 19：847-857．

[5] Wright D W,Kellermann A L,Hertzberg V S,et al．Improved outcomes from the administration of progesterone for patients with acute severe traumatic brain injury：a randomized controlled trial[J]．Crit Care,2008,12：R61．

[6] 肖國民,危靜,吳正虎,等．孕酮治療急性重型顱腦損傷療效和作用機制的臨床研究[J]．中華外科雜志,2007,45：106-108．

[7] Stein D G．Progesterone exerts neuroprotective effects after brain injury[J]．Brain Res Rev,2008,57：386-397．

[8] Eelen G,Verlinden L,van Camp M,et al．The effects of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 on the expression of DNA replication genes[J]．J Bone Miner Res,2004,19(1)：133-146．

[9]Cekic M,Sayeed I,Stein D G．Combination treatment with progesterone and vitamin D hormone may be more effective than monother apy for nervous system injury and disease[J]．Front Neuroendocrinol,2009,30(2)：158-172．

[10] Cekic M,Stein D G．Traumatic Brain Injury and Aging：Is a Combination of Progesterone and Vitamin D Hormone a Simple Solution to a Complex Problem[J]?Neurotherapeutics,2010,7 (1)：81-90．

[11]Aminmansour B,Nikbakht H,Ghorbani A,et al．Comparison of the administration of progesterone versus progesterone and vitamin D in improvement of outcomes in patients with traumatic brain injury：A randomized clinical trial with placebo group[J]．Adv Biomed Res,2012,1(58)：1-4．

[12]Xiao G,Wei J,Yan W,et al．Improved outcomes from the administration of progesterone for patients with acute severe traumatic brain injury：a randomized controlled trial[J]．Criti Care, 2008,12：R61．

Effect of progesterone and vitamin D on the patients with severe brain trauma

ObjectiveT o evaluate the effect of progesterone(PG)and vitamin D(VD)on the patients with severe brain trauma．Methods 98 patients with acute severe brain injury were randomly assigned into 3 groups：PG+VD group(n=34),PG group(n=31),and control group(n=33)．GCS(Glasgow coma scale)2 weeks after injury,infection rate and mortality during hospitalization,GOS(Glasgow outcome scale)and rate of favorable prognosis after three months were compared among these groups．Results There was significant difference in GCS between the PG group and control group after two weeks'treatment (P＜0．05),while there were no statistical differences in the infection rate and mortality during hospitalization,GOS and rate of favorable prognosis three months after injury(all P＞0．05)．There were significant differences in GCS two weeks after injury,GOS and rate of favorable prognosis in PG+VD group and the other two groups(all P＜0．05),but no significant differences in infection rate and overall mortality(all P＞0．05)．However,there were statistical differences in mortality between PG+VD group and control group in extremely severe brain injury(GCS=3～5)patients P＜0．05)．Conclusion The use of PG and VD in severe brain injury treatment can decrease the mortality,promote the neurological function rehabilitation and improve patients'prognosis．

Brain injury Progesterone Vitamin D Prognosis

2013-12-17）

（本文編輯：田云鵬）

311800 諸暨市人民醫院神經外科（何超、趙明、杜國森）；浙江大學醫學院附屬第二醫院神經外科（趙明飛）

趙明，E-mail：zhaoming0011@163.com