肺癌的預(yù)防、治療及研究

呂雷（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心胸外科）

●近50年來(lái)，許多國(guó)家的肺癌發(fā)病率和死亡率均明顯增高。根據(jù)中國(guó)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，美國(guó)哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院曾預(yù)測(cè)，在未來(lái)的30年，中國(guó)因肺癌致死的人數(shù)或?qū)⒏哌_(dá)1800萬(wàn)，這意味著肺癌已成為對(duì)生命健康威脅的最大的殺手之一。

肺癌是指肺部組織內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制的疾病。這種生長(zhǎng)失控的細(xì)胞可進(jìn)一步轉(zhuǎn)移，侵入相鄰的組織或滲透到肺部以外。近50年來(lái)，許多國(guó)家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率和死亡率則均占第二位。目前，肺癌在全球范圍內(nèi)已成為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人類的健康，每年全球因肺癌死亡的人數(shù)高達(dá)130萬(wàn)，占癌癥死亡數(shù)的19.4%，第二位肝癌的死亡率占9.1%，第三位胃癌的死亡率占8.8%。

肺癌也是我國(guó)發(fā)病率最高的腫瘤，年發(fā)病率高達(dá)35/10萬(wàn)。我國(guó)肺癌死亡率也處于世界較高水平，且在過(guò)去30年中上升幅度最大，上升了465%。目前，肺癌已取代肝癌成為我國(guó)致死率最高的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤死亡的22.7%，且發(fā)病率和死亡率仍在持續(xù)升高。衛(wèi)生部全國(guó)腫瘤防治辦公室提供的資料顯示，我國(guó)肺癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)26.9%，如不及時(shí)采取有效控制措施，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)肺癌病人將達(dá)到100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。美國(guó)哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院根據(jù)中國(guó)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)和情況曾作出預(yù)測(cè)，在未來(lái)的30年，中國(guó)因肺癌致死的人數(shù)將高達(dá)1800萬(wàn)，這意味著每分鐘會(huì)有1人死于肺癌。肺癌已成為對(duì)人民健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。

肺癌來(lái)勢(shì)洶洶，但從某種程度上來(lái)講，又可以說(shuō)是一只紙老虎，因?yàn)檠芯孔C實(shí)：肺癌是可預(yù)防的腫瘤之一。如果大家能夠一起努力，通過(guò)普及肺癌預(yù)防知識(shí)截?cái)喾伟┑脑搭^，同時(shí)加大對(duì)肺癌的基礎(chǔ)及臨床研究投入，開(kāi)發(fā)更高效的肺癌治療手段，相信在未來(lái)的10年內(nèi)肺癌的發(fā)病率及死亡率將逐步降低。

肺癌的預(yù)防

目前認(rèn)為，吸煙是導(dǎo)致肺癌的最重要的高危因素，煙草中含有超過(guò)3000種化學(xué)物質(zhì)，其中多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺均有很強(qiáng)的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞DNA損傷，使得癌基因 （如Ras基因）激活或抑癌基因（如p53，F(xiàn)HIT基因等）失活，進(jìn)而引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最終癌變。此外，尼古丁還會(huì)抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性生長(zhǎng)的反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約80%的肺癌與吸煙相關(guān)，吸煙者肺癌發(fā)病率是不吸煙者的10.8倍。吸煙造成近90%的肺癌死亡(男性90%女性85%)。在男性吸煙者中，一生肺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)為17.2%；女性吸煙者為11.6%。而不吸煙者的風(fēng)險(xiǎn)小很多，男性1.3%，女性1.4%。

美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，兩成從不抽煙的女性肺癌患之所以患病，則是因?yàn)椤岸譄煛彼隆Ｄ行晕鼰煂?dǎo)致的二手煙對(duì)家族里的女性影響最大，如果每天吸15分鐘“二手煙”，患肺癌的幾率與吸煙者是一樣的。目前，國(guó)際上有一個(gè)新的概念“三手煙”，也值得我們警惕和預(yù)防。所謂的三手煙，是男性沒(méi)有在家抽煙，他們?cè)谕饷鎽?yīng)酬抽煙以后，衣服里含有很大的煙味，回家抱孩子或是太太洗衣服時(shí)就會(huì)吸入“三手煙”。因此戒煙不僅是為了自身健康，更是出于對(duì)家人的關(guān)愛(ài)。

盡管大多數(shù)肺癌與吸煙有關(guān)，但大約10%-15%的肺癌患者是由其他原因?qū)е碌摹?dǎo)致非吸煙人群肺癌的因素包括接觸致癌物質(zhì)（氡、石棉、重金屬）、烹飪煙塵、空氣污染、人乳頭瘤病毒感染以及遺傳易感性等。

特別值得注意的是，烹飪油煙也是導(dǎo)致肺癌的高危因素，這可能是一些不吸煙女性肺癌發(fā)病率較高的原因之一，因此，少吃煎炸食物不但可減少心血管疾病，還可以降低罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

另外空氣污染也是導(dǎo)致肺癌發(fā)病率居高不下的原因之一，與身體的其他臟器相比，肺是唯一一個(gè)接觸暴露于外部環(huán)境中的臟器，汽車尾氣、煙塵污染、塵埃揚(yáng)灰……等都可以不經(jīng)阻攔直接進(jìn)入肺部。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)的研究表明，肺癌和空氣中懸浮顆粒的濃度有關(guān)，空氣中顆粒濃度每增加1%，肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將增加14%。而且顆粒大小也很重要，超細(xì)微的顆粒能侵入肺的更深處。華東地區(qū)最近確診的最小肺癌患者年僅8歲，這名8歲女童患肺癌的原因是家住在馬路邊，長(zhǎng)期吸入公路粉塵所致。

綜上所述，我們可以從以下幾個(gè)方面努力來(lái)降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)：

1.戒除煙癮，遠(yuǎn)離煙草。研究表明，持續(xù)吸煙者平均壽命較非吸煙者減少10年，而戒煙10年，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比繼續(xù)吸煙者降低一半。且中年以前戒煙，可減少90%以上歸因煙草的肺癌危險(xiǎn)。

2.少接觸廚房油煙。廚房油煙中含有一種被稱為苯并芘的致癌物，苯并芘可導(dǎo)致人體細(xì)胞染色體的損傷，長(zhǎng)期吸入可誘發(fā)肺臟組織癌變。美國(guó)一家癌癥研究中心最近指出，在對(duì)肺癌發(fā)病情況的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期從事烹調(diào)的家庭主婦和長(zhǎng)期在廚房（高油煙濃度）環(huán)境中工作的廚師，肺癌的發(fā)病率較高。我們可以從以下幾個(gè)方面入手減少接觸油煙：（1）改變烹飪習(xí)慣，不要使油溫過(guò)熱，炒菜時(shí)油溫盡可能不超過(guò)200℃(以油鍋冒煙為極限)，這樣不僅能大大降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)，從營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度看，菜中的維生素也得到了有效保存。（2）做好廚房的通風(fēng)換氣，在烹飪過(guò)程中，要始終打開(kāi)抽油煙機(jī)，烹調(diào)結(jié)束后最少延長(zhǎng)排氣10分鐘。（3）多使用微波爐、電爐、電飯煲、電烤爐等廚房電器產(chǎn)品，這樣可大大減少?gòu)N房?jī)?nèi)的空氣污染。

3.使用環(huán)保的裝修材料，在家常通風(fēng)。

4.出門(mén)少開(kāi)車，霧霾天氣勤洗口鼻，外出記得戴口罩，別做長(zhǎng)跑、踢球等劇烈運(yùn)動(dòng)，如果長(zhǎng)時(shí)間待在戶外，回到家后一定要及時(shí)洗臉、洗手、漱口、清洗鼻腔。

5.呼吸新鮮空氣“清洗”肺部。每天清晨、中午或睡前到室外空氣清新處深呼吸，只要每天堅(jiān)持，可保持肺部清潔。

6.多吃水果，蘋(píng)果和胡蘿卜等，這是個(gè)既方便又廉價(jià)的護(hù)肺方法。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究中心發(fā)現(xiàn)吃蘋(píng)果最多的人，得慢性含痰咳嗽的機(jī)會(huì)比吃蘋(píng)果最少的人要低33%。

肺癌的傳統(tǒng)治療

“早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療”的“三早”原則，是降低肺癌死亡率的最重要措施。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中80%為非小細(xì)胞肺癌，不同類型的肺癌采用不同的治療手段或綜合治療。近年來(lái)，雖然化療、放療和手術(shù)等傳統(tǒng)治療手段有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但肺癌患者總的長(zhǎng)期生存率并未得到明顯提高，患者常因肺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡。肺癌的預(yù)后與診斷時(shí)的臨床分期密切相關(guān)，0期肺癌患者術(shù)后5年生存率可達(dá)90%以上，Ia期肺癌患者術(shù)后5年生存率為60%，而II-IV期病人總的5年生存率則從40%下降到5%以下。

由于肺癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，大約70%的肺癌患者就診時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。為了及早在可治愈的階段發(fā)現(xiàn)疾病，以下五類高危人群必須定期進(jìn)行肺功能檢查：1.長(zhǎng)期吸煙者。2.反復(fù)咳嗽、咳痰者。3.活動(dòng)后感覺(jué)胸悶、氣短，特別是癥狀逐漸加重者。4.工作環(huán)境中接觸污染氣體、粉塵者。5.呼吸道疾病患者，如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者。除了以上這些肺癌易感人群之外，專家建議五十歲以上正常人群也最好定期做一下CT。

肺癌的靶向治療研究

多數(shù)肺癌患者就診時(shí)已處于晚期，采用常規(guī)綜合治療效果較差。隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展，肺癌細(xì)胞增殖、分化和凋亡信號(hào)通路的闡明，目前已設(shè)計(jì)出針對(duì)這些通路的抗肺癌生物靶向藥物，并逐步走向臨床。一項(xiàng)全球性的肺癌靶向治療研究，涉及來(lái)自亞洲、歐洲和美洲52個(gè)國(guó)家7000多名晚期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者是經(jīng)診斷Ⅳ期化療失敗或不適合進(jìn)行化療的患者，進(jìn)入研究組后每日口服靶向治療藥物。經(jīng)過(guò)治療后，亞洲肺癌患者的1年生存率高達(dá)60%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間可以達(dá)到25.1周，總體疾病控制率達(dá)到78%。相對(duì)預(yù)后較好的是女性不吸煙肺癌患者，她們的疾病控制率可以達(dá)到80%。該研究表明，靶向藥物治療可提高肺癌患者的生存率。

目前臨床上比較有應(yīng)用前景的肺癌生物靶向治療藥物有以下幾類:

1.HER家族抑制劑

HER家族由四個(gè)受體酪氨酸蛋白激酶組成，即EGFR(HER1)、HER2、HER3 及 HER4，其中 EGFR和HER2在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，通常采用特異性單克隆抗體或小分子抑制劑來(lái)抑制該信號(hào)通路。在非小細(xì)胞肺癌患者中，對(duì)于EGFR突變?nèi)巳海诜邢蛩幬?0%有效，但是對(duì)于EGFR未突變?nèi)巳海诜邢蛩幬镏挥胁坏?%有效。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在肺癌患者中，EGFR基因突變的發(fā)生率大約為30%，也就是說(shuō)，每10個(gè)患者只有3人有EGFR基因突變，這3個(gè)人才可以使用靶向EGFR藥物治療。因此，只要在使用前檢測(cè)患者體內(nèi)是否有符合條件的基因突變，就可以預(yù)知該藥物是否會(huì)奏效，這樣的檢測(cè)被稱為基因突變檢測(cè)。

2.VEGF抑制劑

與正常組織一樣，肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖離不開(kāi)血管生成。許多因子參與血管生成，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、黏附分子等。其中VEGF是作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生成因子。VEGF單抗聯(lián)合化療治療ⅢB或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌可一定程度上提高化療效率。

3.Farnesyl轉(zhuǎn)移酶抑制劑

GTP 酶 Ras、RhoA、Rac1、Cdc42及 TC21參與腫瘤轉(zhuǎn)化，浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。約30%左右的惡性腫瘤有Ras癌基因突變，突變的非小細(xì)胞肺癌患者通常預(yù)后較差。這些GTP酶需要Farnesyl轉(zhuǎn)移酶催化后才能固定于細(xì)胞膜發(fā)揮功能。因此，F(xiàn)arnesyl轉(zhuǎn)移酶是肺癌靶向治療的可靠靶點(diǎn)之一。

4.COX抑制劑

COX在腫瘤發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中有重要作用。非小細(xì)胞肺癌中存在COX2高表達(dá)，大約1/3非典型增生和原位癌，70%腺癌中可檢測(cè)到COX2的表達(dá)。一些COX2抑制劑能抑制人肺癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)，與化療具有協(xié)同作用。COX2抑制劑還具有抗血管生成作用，可以增強(qiáng)EGFR或HER2抑制劑的效果。

靶向治療相對(duì)于手術(shù)、化療及放療三大傳統(tǒng)治療手段具有安全、高效、副作用小和簡(jiǎn)便快捷等優(yōu)點(diǎn)，但是，腫瘤細(xì)胞具有多樣性，并非所有腫瘤細(xì)胞都具有相同的特征性靶點(diǎn)，某一類靶向藥物只對(duì)特定的某些肺癌患者有效。因此，尋找新的抗肺癌藥物靶點(diǎn)和探索新的肺癌治療藥物已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者迫在眉睫的努力方向。

我國(guó)在“十二五”蛋白質(zhì)研究計(jì)劃戰(zhàn)略研究報(bào)告中明確指出，要“研究惡性腫瘤特有蛋白質(zhì)標(biāo)記物和藥物開(kāi)發(fā)的靶標(biāo)蛋白質(zhì)，及其與周圍環(huán)境和免疫細(xì)胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)和鑒定腫瘤靶分子及特殊信號(hào)通路的分子基礎(chǔ)，為腫瘤早期診斷、有效治療和預(yù)后評(píng)估提供理論支持和新的有效手段”。

筆者目前研究的切入點(diǎn)也正是基于此，通過(guò)研究肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，試圖發(fā)現(xiàn)調(diào)控肺癌生長(zhǎng)增殖的新的蛋白分子，進(jìn)而嘗試篩選該蛋白的抑制劑，檢測(cè)抑制劑對(duì)肺癌細(xì)胞增殖的作用，然后再在動(dòng)物腫瘤模型中進(jìn)一步測(cè)試……以期發(fā)現(xiàn)新的肺癌治療靶點(diǎn)及靶向藥物。

綜上，肺癌并非不可戰(zhàn)勝，一方面我們應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防的觀念，在源頭上把肺癌拒之門(mén)外；另外可通過(guò)健康檢查實(shí)現(xiàn)“三早”（早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療）和合理的綜合治療將肺癌消滅在萌芽狀態(tài)；最后通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的手段，將最新的生物醫(yī)學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為高效的肺癌靶向治療藥物，為人民健康解除肺癌的威脅。