肺癌的預防、治療及研究

呂雷（上海交通大學醫學院附屬新華醫院心胸外科）

●近50年來，許多國家的肺癌發病率和死亡率均明顯增高。根據中國現有的數據，美國哈佛大學公共衛生學院曾預測，在未來的30年，中國因肺癌致死的人數或將高達1800萬，這意味著肺癌已成為對生命健康威脅的最大的殺手之一。

肺癌是指肺部組織內細胞生長失去控制的疾病。這種生長失控的細胞可進一步轉移，侵入相鄰的組織或滲透到肺部以外。近50年來，許多國家都報道肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發病率和死亡率則均占第二位。目前，肺癌在全球范圍內已成為發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重危害著人類的健康，每年全球因肺癌死亡的人數高達130萬，占癌癥死亡數的19.4%，第二位肝癌的死亡率占9.1%，第三位胃癌的死亡率占8.8%。

肺癌也是我國發病率最高的腫瘤，年發病率高達35/10萬。我國肺癌死亡率也處于世界較高水平，且在過去30年中上升幅度最大，上升了465%。目前，肺癌已取代肝癌成為我國致死率最高的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤死亡的22.7%，且發病率和死亡率仍在持續升高。衛生部全國腫瘤防治辦公室提供的資料顯示，我國肺癌發病率每年增長26.9%，如不及時采取有效控制措施，預計到2025年，我國肺癌病人將達到100萬，成為世界第一肺癌大國。美國哈佛大學公共衛生學院根據中國現有的數據和情況曾作出預測，在未來的30年，中國因肺癌致死的人數將高達1800萬，這意味著每分鐘會有1人死于肺癌。肺癌已成為對人民健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。

肺癌來勢洶洶，但從某種程度上來講，又可以說是一只紙老虎，因為研究證實：肺癌是可預防的腫瘤之一。如果大家能夠一起努力，通過普及肺癌預防知識截斷肺癌的源頭，同時加大對肺癌的基礎及臨床研究投入，開發更高效的肺癌治療手段，相信在未來的10年內肺癌的發病率及死亡率將逐步降低。

肺癌的預防

目前認為，吸煙是導致肺癌的最重要的高危因素，煙草中含有超過3000種化學物質，其中多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺均有很強的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因 （如Ras基因）激活或抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，進而引起細胞的轉化，最終癌變。此外，尼古丁還會抑制免疫系統對腫瘤細胞惡性生長的反應。據統計，約80%的肺癌與吸煙相關，吸煙者肺癌發病率是不吸煙者的10.8倍。吸煙造成近90%的肺癌死亡(男性90%女性85%)。在男性吸煙者中，一生肺癌發病的風險為17.2%；女性吸煙者為11.6%。而不吸煙者的風險小很多，男性1.3%，女性1.4%。

美國斯坦福大學的研究人員發現，兩成從不抽煙的女性肺癌患之所以患病，則是因為“二手煙”所致。男性吸煙導致的二手煙對家族里的女性影響最大，如果每天吸15分鐘“二手煙”，患肺癌的幾率與吸煙者是一樣的。目前，國際上有一個新的概念“三手煙”，也值得我們警惕和預防。所謂的三手煙，是男性沒有在家抽煙，他們在外面應酬抽煙以后，衣服里含有很大的煙味，回家抱孩子或是太太洗衣服時就會吸入“三手煙”。因此戒煙不僅是為了自身健康，更是出于對家人的關愛。

盡管大多數肺癌與吸煙有關，但大約10%-15%的肺癌患者是由其他原因導致的。導致非吸煙人群肺癌的因素包括接觸致癌物質（氡、石棉、重金屬）、烹飪煙塵、空氣污染、人乳頭瘤病毒感染以及遺傳易感性等。

特別值得注意的是，烹飪油煙也是導致肺癌的高危因素，這可能是一些不吸煙女性肺癌發病率較高的原因之一，因此，少吃煎炸食物不但可減少心血管疾病，還可以降低罹患肺癌的風險。

另外空氣污染也是導致肺癌發病率居高不下的原因之一，與身體的其他臟器相比，肺是唯一一個接觸暴露于外部環境中的臟器，汽車尾氣、煙塵污染、塵埃揚灰……等都可以不經阻攔直接進入肺部。美國癌癥學會的研究表明，肺癌和空氣中懸浮顆粒的濃度有關，空氣中顆粒濃度每增加1%，肺癌發病風險將增加14%。而且顆粒大小也很重要，超細微的顆粒能侵入肺的更深處。華東地區最近確診的最小肺癌患者年僅8歲，這名8歲女童患肺癌的原因是家住在馬路邊，長期吸入公路粉塵所致。

綜上所述，我們可以從以下幾個方面努力來降低肺癌風險：

1.戒除煙癮，遠離煙草。研究表明，持續吸煙者平均壽命較非吸煙者減少10年，而戒煙10年，患肺癌的風險會比繼續吸煙者降低一半。且中年以前戒煙，可減少90%以上歸因煙草的肺癌危險。

2.少接觸廚房油煙。廚房油煙中含有一種被稱為苯并芘的致癌物，苯并芘可導致人體細胞染色體的損傷，長期吸入可誘發肺臟組織癌變。美國一家癌癥研究中心最近指出，在對肺癌發病情況的調查中發現，長期從事烹調的家庭主婦和長期在廚房（高油煙濃度）環境中工作的廚師，肺癌的發病率較高。我們可以從以下幾個方面入手減少接觸油煙：（1）改變烹飪習慣，不要使油溫過熱，炒菜時油溫盡可能不超過200℃(以油鍋冒煙為極限)，這樣不僅能大大降低肺癌風險，從營養學角度看，菜中的維生素也得到了有效保存。（2）做好廚房的通風換氣，在烹飪過程中，要始終打開抽油煙機，烹調結束后最少延長排氣10分鐘。（3）多使用微波爐、電爐、電飯煲、電烤爐等廚房電器產品，這樣可大大減少廚房內的空氣污染。

3.使用環保的裝修材料，在家常通風。

4.出門少開車，霧霾天氣勤洗口鼻，外出記得戴口罩，別做長跑、踢球等劇烈運動，如果長時間待在戶外，回到家后一定要及時洗臉、洗手、漱口、清洗鼻腔。

5.呼吸新鮮空氣“清洗”肺部。每天清晨、中午或睡前到室外空氣清新處深呼吸，只要每天堅持，可保持肺部清潔。

6.多吃水果，蘋果和胡蘿卜等，這是個既方便又廉價的護肺方法。美國國家衛生研究中心發現吃蘋果最多的人，得慢性含痰咳嗽的機會比吃蘋果最少的人要低33%。

肺癌的傳統治療

“早期發現，早期診斷，早期治療”的“三早”原則，是降低肺癌死亡率的最重要措施。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中80%為非小細胞肺癌，不同類型的肺癌采用不同的治療手段或綜合治療。近年來，雖然化療、放療和手術等傳統治療手段有了長足的進步，但肺癌患者總的長期生存率并未得到明顯提高，患者常因肺癌復發或轉移而死亡。肺癌的預后與診斷時的臨床分期密切相關，0期肺癌患者術后5年生存率可達90%以上，Ia期肺癌患者術后5年生存率為60%，而II-IV期病人總的5年生存率則從40%下降到5%以下。

由于肺癌發病隱匿，進展迅速，大約70%的肺癌患者就診時已經失去了手術根治的機會。為了及早在可治愈的階段發現疾病，以下五類高危人群必須定期進行肺功能檢查：1.長期吸煙者。2.反復咳嗽、咳痰者。3.活動后感覺胸悶、氣短，特別是癥狀逐漸加重者。4.工作環境中接觸污染氣體、粉塵者。5.呼吸道疾病患者，如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者。除了以上這些肺癌易感人群之外，專家建議五十歲以上正常人群也最好定期做一下CT。

肺癌的靶向治療研究

多數肺癌患者就診時已處于晚期，采用常規綜合治療效果較差。隨著分子生物學研究的發展，肺癌細胞增殖、分化和凋亡信號通路的闡明，目前已設計出針對這些通路的抗肺癌生物靶向藥物，并逐步走向臨床。一項全球性的肺癌靶向治療研究，涉及來自亞洲、歐洲和美洲52個國家7000多名晚期非小細胞肺癌患者，這些患者是經診斷Ⅳ期化療失敗或不適合進行化療的患者，進入研究組后每日口服靶向治療藥物。經過治療后，亞洲肺癌患者的1年生存率高達60%，中位無進展生存時間可以達到25.1周，總體疾病控制率達到78%。相對預后較好的是女性不吸煙肺癌患者，她們的疾病控制率可以達到80%。該研究表明，靶向藥物治療可提高肺癌患者的生存率。

目前臨床上比較有應用前景的肺癌生物靶向治療藥物有以下幾類:

1.HER家族抑制劑

HER家族由四個受體酪氨酸蛋白激酶組成，即EGFR(HER1)、HER2、HER3 及 HER4，其中 EGFR和HER2在非小細胞肺癌中高表達，通常采用特異性單克隆抗體或小分子抑制劑來抑制該信號通路。在非小細胞肺癌患者中，對于EGFR突變人群，口服靶向藥物70%有效，但是對于EGFR未突變人群，口服靶向藥物只有不到1%有效。臨床研究還發現，在肺癌患者中，EGFR基因突變的發生率大約為30%，也就是說，每10個患者只有3人有EGFR基因突變，這3個人才可以使用靶向EGFR藥物治療。因此，只要在使用前檢測患者體內是否有符合條件的基因突變，就可以預知該藥物是否會奏效，這樣的檢測被稱為基因突變檢測。

2.VEGF抑制劑

與正常組織一樣，肺癌細胞的生長與增殖離不開血管生成。許多因子參與血管生成，如血管內皮細胞生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)、基質金屬蛋白酶(MMP)、黏附分子等。其中VEGF是作用最強、特異性最高的血管生成因子。VEGF單抗聯合化療治療ⅢB或Ⅳ期非小細胞肺癌可一定程度上提高化療效率。

3.Farnesyl轉移酶抑制劑

GTP 酶 Ras、RhoA、Rac1、Cdc42及 TC21參與腫瘤轉化，浸潤及轉移。約30%左右的惡性腫瘤有Ras癌基因突變，突變的非小細胞肺癌患者通常預后較差。這些GTP酶需要Farnesyl轉移酶催化后才能固定于細胞膜發揮功能。因此，Farnesyl轉移酶是肺癌靶向治療的可靠靶點之一。

4.COX抑制劑

COX在腫瘤發生進展過程中有重要作用。非小細胞肺癌中存在COX2高表達，大約1/3非典型增生和原位癌，70%腺癌中可檢測到COX2的表達。一些COX2抑制劑能抑制人肺癌細胞株的生長，與化療具有協同作用。COX2抑制劑還具有抗血管生成作用，可以增強EGFR或HER2抑制劑的效果。

靶向治療相對于手術、化療及放療三大傳統治療手段具有安全、高效、副作用小和簡便快捷等優點，但是，腫瘤細胞具有多樣性，并非所有腫瘤細胞都具有相同的特征性靶點，某一類靶向藥物只對特定的某些肺癌患者有效。因此，尋找新的抗肺癌藥物靶點和探索新的肺癌治療藥物已成為國內外學者迫在眉睫的努力方向。

我國在“十二五”蛋白質研究計劃戰略研究報告中明確指出，要“研究惡性腫瘤特有蛋白質標記物和藥物開發的靶標蛋白質，及其與周圍環境和免疫細胞的相互作用，發現和鑒定腫瘤靶分子及特殊信號通路的分子基礎，為腫瘤早期診斷、有效治療和預后評估提供理論支持和新的有效手段”。

筆者目前研究的切入點也正是基于此，通過研究肺癌的發生發展機制，試圖發現調控肺癌生長增殖的新的蛋白分子，進而嘗試篩選該蛋白的抑制劑，檢測抑制劑對肺癌細胞增殖的作用，然后再在動物腫瘤模型中進一步測試……以期發現新的肺癌治療靶點及靶向藥物。

綜上，肺癌并非不可戰勝，一方面我們應加強預防的觀念，在源頭上把肺癌拒之門外；另外可通過健康檢查實現“三早”（早期發現，早期診斷，早期治療）和合理的綜合治療將肺癌消滅在萌芽狀態；最后通過轉化醫學的手段，將最新的生物醫學研究成果轉化為高效的肺癌靶向治療藥物，為人民健康解除肺癌的威脅。