骨瓜提取物致過敏性休克36例文獻分析

張明珠 何光照 曹燁君 何麗霞 鄧玉琴

（1常州市第四人民醫院藥劑科，江蘇常州 213032；2徐州醫學院研究生學院，徐州 221004）

骨瓜提取物致過敏性休克36例文獻分析

張明珠1，2何光照1曹燁君1何麗霞1鄧玉琴1

（1常州市第四人民醫院藥劑科，江蘇常州 213032；2徐州醫學院研究生學院，徐州 221004）

目的：探討骨瓜提取物致過敏性休克的臨床特點及發生規律，為臨床合理用藥提供參考。方法：以“骨瓜提取物”、“休克”、“過敏反應”為關鍵詞進行檢索，對文獻中的有關數據進行統計與分析。結果：檢索到骨瓜提取物致過敏性休克文獻29篇，病例36例。骨瓜提取物在近兩年引起過敏性休克25例，占69.4%，75.0%的過敏性休克發生在首次用藥過程中，66.7%發生在用藥開始后的10 min內。結論：骨瓜提取物注射劑導致過敏性休克發生時間短，病情危重，應引起臨床高度重視。

骨瓜提取物；過敏性休克；不良反應；合理用藥

骨瓜提取物注射劑是近年來骨科使用較頻繁的藥物，由新鮮或冷凍的豬四肢骨和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子，經分別提取后制成的無菌凍干粉或滅菌水溶液。該藥含多種骨代謝的活性肽類，具有調節骨代謝、刺激成骨細胞增殖、促進新骨形成、調節鈣磷代謝、增加骨鈣沉積、防治骨質疏松以及抗炎鎮痛作用[1]。臨床主要用于治療骨折創傷修復、風濕性關節炎、類風濕性關節炎等骨病。近年來，隨著在臨床上廣泛應用，該藥的一些嚴重不良反應報道也隨之增多，國內陸續有骨瓜提取物注射劑致過敏性休克的個案報道[1-3]，且近兩年報道數量有增加的趨勢，但尚缺乏此方面的系統性報道。筆者對國內近年來關于骨瓜提取物注射劑所致過敏性休克的報道進行整理和分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索CNKI中國期刊全文數據庫，以“骨瓜提取物”、“休克”、“過敏反應”等為關鍵詞進行檢索，收集1994年1月至2013年9月發表的有關骨瓜提取物注射劑致過敏性休克進行統計，經剔除同一病例不同期刊重復報道及綜述性文獻后，共查閱到相關文獻29篇，共計36例。對36例患者的一般情況、用藥情況以及藥品不良反應（ADR）發生情況等進行統計與分析。

2 結果

2.1 病例報道與發表時間

檢索到的所有文獻均為2007年以后發表，其中近兩年（2012-2013年）引起過敏性休克25例，占69.4%。見圖1。

圖1 病例報道發表情況

2.2 性別與年齡

36例患者中，男32例，占88.9%；女4例，占11.1%，男女比例為8∶1。患者平均年齡44.4歲，年齡最小4歲，最大77歲，其中年齡＜18歲的5例，40歲以上的23例。見表1。

2.3 原患疾病及既往過敏史

36例病例中，包括31例骨折，2例胸腰背部疼痛[3-4]，l例骨折并截癱[5]，1例腰椎退行性變[4]，1例右側肺炎、右側胸腔積液、嚴重骨質疏松伴骨痛、雙膝骨性關節炎[2]。1例有青霉素過敏史[2]，35例無過敏史。

表1 過敏性休克患者的年齡、性別分布

2.4 用藥情況

2.4.1 藥物劑型36例病例中有24例（66.7%）為注射用骨瓜提取物粉針劑，8例（22.2%）為骨瓜提取物注射液，4例（11.1%）劑型不詳。36例均為靜脈滴注，使用溶媒為5%葡萄糖注射液，生理鹽水或5%葡萄糖氯化鈉注射液，其中2例不詳。

2.4.2 劑量骨瓜提取物注射液每次用量6 mL～20 mL，注射用骨瓜提取物粉針劑每次用量為50 mg～100 mg，l例未注明劑量，均符合說明書要求。藥物來源方面，有23例注明了藥品生產廠家與批號，l例注明了生產廠家而無批號，12例既無生產廠家也無批號。其中2例為更換廠家后發生過敏性休克[6-7]。共涉及4個廠家，18個批次的藥品。合并用藥方面，36例中僅10例提及合并用藥，多為頭孢菌素和血塞通、七葉皂苷鈉等心血管系統藥物。

2.5 過敏性休克發生時間

36例過敏性休克中有34例（94.4%）發生于用藥過程中，24例(66.7%，包括5例多次用藥)發生在用藥10 min內，超過30 min的只有1例[3]，2例（5.6%）發生于輸注完5 min以內。27例（75.0%）過敏性休克發生在首次用藥過程中，9例（25.0%）屬于多次用藥后。見表2。

2.6 累及系統-器官及臨床表現

骨瓜提取物注射劑致過敏性休克主要以心血管系統損害、呼吸系統損害和中樞神經系統損害較多見，見表3。臨床主要表現在迅速出現胸悶、心慌、氣短、呼吸困難、血壓驟降、意識喪失等，符合過敏性休克為速發型過敏反應的特征。病情危重時可危及生命。

表2 過敏性休克發生的時間和連續用藥次數分布情況

2.7 治療及轉歸

36例患者均發現及時，立即停藥并搶救，采取快速吸氧，心電監護，給予地塞米松、腎上腺素、異丙嗪、葡萄糖酸鈣、多巴酚丁胺、多巴胺等抗過敏及升壓藥物對癥治療后，35例癥狀好轉或治愈，1例搶救無效后死亡[8]。

表3 骨瓜提取物注射劑致過敏性休克的臨床表現

3 討論

3.1 過敏性休克與報道時間的關系

骨瓜提取物在近兩年引起過敏性休克25例（69.4%），發生數量有增加的趨勢，一方面可能是因為該藥在臨床逐漸推廣，使用率增加，另一方面也提示醫務人員注意該藥引發過敏性休克的風險。

3.2 過敏性休克與患者一般情況的關系

患者中男性比例較高，可能是因為骨折患者以男性居多。年齡方面，18歲以下兒童有5例（13.9%），均為骨折后用藥，劑量均符合說明書標示“酌減或遵醫囑”的要求。40歲以上的中、老年人占63.9%（23例），60歲以上年齡占25.0%（9例），這可能是由于老年人器官功能衰退、機體應激能力減低而使其發生骨折的風險增高[9]。36例患者多是因骨或關節疾病而使用骨瓜提取物注射劑治療，無超適應證用藥。過敏史方面，36例中只有1例有青霉素過敏史，其余35例均注明無藥物過敏史。說明臨床在掌握該藥適應證及詢問過敏史方面并無不妥。

3.3 過敏性休克與用藥情況的關系

36例病例中骨瓜提取物注射液和注射用骨瓜提取物粉針劑均有使用，表明2種劑型都可能誘發過敏性休克，因為沒有使用人群基數，無法確定哪種劑型過敏性休克發生率高，但提示臨床在使用2種劑型時都要注意過敏性休克的發生。36例患者均采用靜脈滴注給藥，給藥途徑和劑量均符合說明書要求。文獻所涉及的骨瓜提取物注射劑涵蓋了國家食品藥品監督管理總局批準的所有廠家（4家），但是有2例為更換廠家后發生過敏性休克，提示臨床不可隨意更換廠家，確實需要時要密切觀察患者反應。有10例注明合并多種藥物，該藥與其他藥物相互作用尚不明確，合并用藥可能會增加過敏反應的發生，因此，臨床醫生應該盡量避免不必要的聯合用藥[10]。

3.4 過敏性休克與發生時間的關系

骨瓜提取物所致過敏性休克多發生于用藥過程中，其中用藥10 min內出現的占66.7%，首次用藥發生過敏性休克的比例達到了75.0%，這表明骨瓜提取物所致過敏性休克多在短期內發生且首次用藥即可能發生，提示醫護人員應重點觀察患者用藥過程中前10 min內的反應，特別是首次用藥的患者。另外連續用藥5 d以上出現過敏性休克的患者有4例，提醒醫護人員對長期使用該藥的患者亦需要密切關注。

3.5 過敏性休克發生的機制

說明書記載骨瓜提取物不良反應較少發生，可能出現發熱或皮疹，但沒有提示過敏性休克。作為一種復方制劑，該藥成分復雜，包括多種氨基酸、有機鈣、磷離子、骨誘導多肽生物因子，其中多肽作為異種動物蛋白具有較強的抗原性，可能成為變態反應的過敏原。當多肽類進入機體后，可刺激機體免疫系統，導致變態反應發生，也可能為患者對注射劑中其他成分過敏，加之個體差異、敏感體質不同引起過敏性休克[11]。本文中有24例患者使用注射用骨瓜提取物，其輔料中含右旋糖酐40，可引起過敏性休克且有文獻報道[12]。另外，制劑穩定性的變化以及在運輸、儲存、使用過程中任何不當都可能增加有害成分，從而產生不良反應[13]。

綜上所述，臨床醫師必須充分了解骨瓜提取物的特點和使用注意事項，嚴格按照說明書的適應證和用法用量使用，詳細詢問患者過敏史，有過敏史及過敏體質者應慎用。用藥初期和首次用藥時，宜選小劑量緩慢滴注并密切關注患者情況。骨瓜提取物注射劑應單獨使用，避免與其他藥物配伍，以免發生理化配伍禁忌。用藥前要觀察藥液顏色變化，檢查是否有氣泡、不溶性微粒及沉淀產生，詳細記載相關信息以備查找ADR原因，并盡量使用同一廠家、同一批號藥品。臨床還應常備一些抗過敏及預防其他可能出現的ADR的藥物和設備，如抗組胺藥、腎上腺素、地塞米松、氧氣等，一旦出現過敏癥狀，應立即停藥，并對癥處理。

[1]易丹，唐少龍，陸向紅.骨瓜提取物注射液致過敏性休克1例[J].中國藥物警戒，2012，9（11）：700.

[2]張艷芝，邢玉柱，陳汛.注射用骨瓜提取物致過敏性休克2例[J].藥物流行病學雜志，2013，22（1）：46.

[3]姜永英.注射用骨瓜提取物致過敏性休克3例[J].中國藥物警戒，2013，10（3）：188.

[4]張章鳳.注射用骨瓜提取物引發過敏反應2例[J].白求恩軍醫學院學報，2007，5（6）：391.

[5]文海岸.靜脈滴注注射用骨瓜提取物致過敏性休克1例[J].中國保健營養，2012，22（8）：2558.

[6]劉俊，鮑海琴，譚艷.1例更換注射用骨瓜提取物廠家引起的過敏性休克患者的觀察及護理[J].中國實用護理雜志，2013，29（6）：55-56.

[7]汪煒，劉俊，雷龍.注射用骨瓜提取物致過敏性休克1例[J].中國藥師，2013，16（6）：895-896.

[8]鄔梅，蔣冬貴.注射用骨瓜提取物致過敏性休克死亡1例[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（22）：97.

[9]汪煒，夏忠誠.老年患者使用中藥注射劑安全性分析[J].中國醫藥，2013，8（2）：259-260.

[10]韓東鐵.我院120例中藥制劑不良反應報告分析[J].中國藥業，2012，21（10）：67-68.

[11]沈劍，張郁，張廣琴.注射用骨瓜提取物致過敏性休克1例[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（17）：1527.

[12]張云玲，徐貴麗，尹玉琴.低分子右旋糖酐40致過敏性休克伴高熱1例[J].中國藥師，2009，12（2）：235.

[13]畢鳳蘭，張力.中藥注射劑安全性問題探討[J].中國藥物警戒，2012，9（2）：89-92.

Literature Analysis of 36 Cases of Anaphylactic Shock Induced by Gugua Extractives

Zhang Mingzhu1，2，He Guangzhao1，Cao Yejun1，He Lixia1，Deng Yuqin1（1 Pharmacy Department of The Fourth People’s Hospital of Changzhou，Jiangsu Changzhou 213032，China；2 Graduate School of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004）

Objective：To investigate the clinical features and the regularity of anaphylactic shock induced by gugua extractives so as to provide a reference for rational drug use．Methods：To retrieve the case reports of anaphylactic shock induced by gugua extractives by KEY WORDS searching and the data was analyzed statistically.Results：About 29 articles including 36 cases reported the anaphylactic shock caused by gugua extractives.About 25 cases（69.4%）of anaphylactic shock were caused by gugua extractives in the recent two years and 75.0%of anaphylactic shock occurred in the process of the first time using gugua extractives and 66.7%of the reactions happened within 10 minutes of the drug administration. Conclusion：The anaphylactic shock caused by gugua extractives usually occurred in a short time but with critical conditions. It should arouse more attention by clinicians.

Gugua Extractives；Anaphylactic Shock；Adverse Reaction；Rational Drug Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.04.001

2013-12-05）

江蘇省普通高校研究生科研創新計劃項目（CXZZ11_0753）

張明珠，男，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：345857018@qq.com

鄧玉琴，女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：czzlyykjyw@163.com