聚乙二醇干擾素α－2a聯合利巴韋林治療老年慢性丙型肝炎的療效與安全性評價

周 昊，田展飛，樊和斌，嚴福明

（中國人民解放軍第161醫院感染內科，湖北 武漢 430010）

丙型肝炎病毒（HCV）感染后，常無明顯癥狀，60%以上感染者會發展為慢性丙型肝炎（CHC），若未經及時有效的治療，可轉化為肝硬化、肝癌[1－2]。疫情監測數據顯示，離退休等老年人群中丙型肝炎的發病形勢非常嚴峻[3－4]。聚乙二醇干擾素（PEG－IFN）聯合利巴韋林（RBV）是國際公認的丙型肝炎標準治療方案[5－6]，但老年人代謝機能減弱，常合并其他疾病，該方案的療效和安全性研究報道還很少。筆者采用此標準方案對老年患者及中青年患者進行治療，比較兩組患者的療效和安全性差異。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

參照《丙型肝炎防治指南》的診斷標準[7]，選擇我院2008年1月至2012年6月間收治的73例成年CHC患者，排除酒精肝或代謝性肝病；失代償期肝硬化，心、肺、腎功能不全，合并其他肝炎病毒感染，合并艾滋病毒感染，惡性腫瘤、自身免疫性疾病或嚴重精神疾病的患者。其中老年組(60歲以上）19例，中青年組(18～59歲）患者 54 例。老年組中，男 11例，女 8 例；平均年齡（69.55 ±10.37）歲；體重指數（BMI）為（25.46 ±3.34）kg/m2；HCV－RNA 為（6.23 ±1.53）log10 copies/mL。中青年組中，男 28 例，女 26 例；平均年齡（41.89 ±11.72）歲；BMI為（25.13 ±3.51）kg/m2；HCV－RNA 為（5.97 ±1.42）log10 copies/mL。兩 組 患 者 在 性 別 構 成、BMI 及HCV－RNA均值方面比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予聚乙二醇干擾素 α－2a（PEG－IFN α－2a）注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20070055）皮下注射180 μg，每周1次；同時口服利巴韋林片（北京雙鷺藥業股份有限公司，規格為每片 0.1 g，國藥準字 H20054218），體重 60 kg以下300 mg/次，體重 60 kg以上 400 mg/次，均 3次 /日。兩組患者均用藥48周，然后隨訪觀察24周。研究方案經倫理委員會批準，并取得患者知情同意。出現不良反應時，給予對癥處理，必要時輔以心理疏導。若不良反應嚴重且對癥處理無效，可改用普通干擾素治療，但視為脫組。

1.3 觀察指標

采用AU640型全自動生化分析儀（日本OLYMPUS光學株式會社）測定患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）等肝功能指標，試劑盒由Olympus Diagnostica GmbH公司提供；采用 BD FACSCanto II型流式細胞儀（美國BD Biosciences公司）測定患者 T 細胞亞群 CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋、自然殺傷細胞（NK）水平，試劑由 BD Biosciences公司提供；采用 iCycler iQ型熒光定量 PCR儀（美國BIO－RAD公司），以實時熒光定量聚合酶鏈反應法測定HCV－RNA水平，試劑盒由中山大學達安基因股份有限公司提供。治療過程中，監測患者血常規、尿常規、心電圖、甲狀腺功能等，并采用 SDS（Self－rating depression scale）抑郁自評量表評價患者精神狀態，記錄患者出現的各種不良反應。

1.4 療效評價標準

病毒學應答評價標準：治療4周時，HCV－RNA水平低于檢測限，為快速病毒學應答（RVR）；治療12周時，HCV－RNA水平低于檢測限，為早期病毒學應答（EVR）；治療結束時，HCV RNA低于檢測限，為治療結束時病毒學應答（ETVR）；治療結束后隨訪24 周時，HCV RNA 低于檢測限，為持續病毒學應答（SVR）[8－9]。

1.5 統計學處理

2 結果

結果見表1至表4。

表1 兩組患者的病毒學應答情況比較[例（%）]

表2 兩組患者 ALT及 AST含量比較（U/L，±s）

表2 兩組患者 ALT及 AST含量比較（U/L，±s）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與中青年組同期相比，＃P ＜0.05。下表同。

分組老年組 治療前（n＝1 9） 治療 2 4周時治療4 8周時2 4周隨訪時中青年組 治療前（n＝5 4） 治療 2 4周時治療4 8周時2 4周隨訪時A L T 8 7.3 4 ± 1 3.7 8 3 7.7 1 ± 8.8 2*＃2 7.8 0 ± 6.8 4*3 3.6 3 ± 7.5 8*8 5.5 7 ± 1 2.3 6 2 6.1 8 ± 7.7 9*2 4.2 9 ± 7.2 2*3 2.75± 8.1 7*A S T 9 2.1 1 ± 1 5.0 1 3 8.6 3 ± 7.9 3*＃3 0.1 8 ± 6.0 8*3 3.2 6 ± 6.5 7*9 0.3 7 ± 1 6.3 2 2 9.5 4 ± 6.3 6*2 7.9 3 ± 6.2 2*3 2.6 9 ± 6.8 9*

表3 兩組患者T細胞亞群及NK細胞比較（±s）

表3 兩組患者T細胞亞群及NK細胞比較（±s）

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表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

PEG－IFN α－2a通過對聚乙二醇和重組干擾素α－2a的共價結合，增強了干擾素的抗分解能力，延長了體內半衰期，從而實現了持久的抗病毒作用。與普通干擾素相比，PEG－IFN α－2a僅需每周注射1次，患者依從性較好，且療效也優于普通干擾素，可使丙肝的 SVR率提高 30%左右[10－11]。雖然PEG－IFN聯合 RBV治療CHC的療效和安全性已獲廣泛認可，但相關研究多基于中青年患者。老年患者因代謝能力下降，免疫機能減弱，合并基礎病變增加等不利因素影響，采用該聯合方案治療是否安全有效，藥物起效時間與中青年患者是否一致等，都還缺乏足夠的研究。

本試驗中以60歲為界，將CHC患者劃分為中青年組和老年組，并采用PEG－IFN α－2a聯合RBV的治療方案，全面比較兩組患者的療效和安全性。結果表明，中青年組患者治療后RVR，EVR，ETVR，SVR均高于老年組患者，但無統計學差異；中青年組患者治療24周時，ALT及AST的降幅比老年組患者更顯著，但隨著治療時間的延長，兩組間ALT及AST的差異不斷縮小；中青年組患者在治療 24 周時，CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋已有顯著改善，而老年組患者則需到治療48周時；治療過程中，兩組患者均無嚴重不良反應發生，但老年組患者在白細胞下降、抑郁或焦慮、腹脹、心電圖異常等4項不良反應的發生率明顯高于中青年組。上述結果提示，中青年組在治療24周時，肝功能、機體免疫功能即已出現明顯的改善，藥物起效時間早于老年組患者；但在治療48周時及隨訪24周時，老年組患者各項指標的改善情況已非常接近于中青年組，療效較確切。這可能與中青年患者身體機能狀況和免疫狀態相對較好，合并基礎疾病相對較少有關。鄭穎穎等[12]發現，年齡不影響SVR率，本試驗結果與其一致。曲思麥等[13]采用單因素分析時發現，PEG－IFN聯合RBV治療小于40歲的CHC患者可獲得高于老年患者的RVR及EVR，但其在采用更為可信的多因素logistic回歸分析篩選危險因素時，排除了年齡分組的影響。

雖然老年組患者接受48周的PEG－IFN α－2a及RBV聯合治療，可獲得接近于中青年組患者的治療效果，但前者在血液和淋巴系統異常、精神異常、心臟異常和胃腸道異常等方面的不良反應發生率還是高于中青年組，這可能與老年患者心理敏感、依賴性強及藥物耐受能力弱有關。因此，對老年患者要積極控制基礎病變，給予心理疏導和干預，高度重視并及時對癥處理治療過程中出現的不良反應。在此基礎上，老年患者接受48周以上的PEG－IFN α－2a及RBV聯合治療時，也可獲得與中青年患者相近的療效。不過，本試驗中老年組患者例數還不多，HCV基因型對老年患者治療效果的影響也未充分考慮，這些都有待于后續研究做更深入和全面的探討。

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