DKK1與腫瘤發展

Wnt信號通路通過促進腫瘤細胞轉化、生長、侵襲轉移和血管生成等過程在腫瘤發生發展過程中扮演著關鍵角色，已成為目前腫瘤研究的熱點[1]。作為Wnt信號通路中重要的分泌型抑制因子，DKK1在腫瘤中的作用亦得到了逐步重視。最新研究表明，分泌性蛋白DKK1（dickkopf-1）在多種腫瘤存在明顯表達異常，并且其表達與腫瘤的病理分期及預后存在明顯的相關性，提示DKK1有可能成為一個新的腫瘤標志物和治療靶點，在腫瘤的診斷、治療和復發監測中發揮重要作用[2-4]。在此本文就DKK1的結構、在腫瘤發生發展、診斷及治療中的作用及其研究前景進行綜述。

1 DKK1基因的發現及結構特點

DKK1為Dickkopf基因家族成員。1998年Andrei Glinka等在研究Xenopus胚胎頭部發育誘導機制的過程中首次發現、克隆并定義了DKK1及其家族，并發現DKK1是誘導胚胎頭部發育的關鍵因子[5]。為了進一步研究其在人類胚胎發育中的作用，1999年Fedi P等[6]克隆了人類的DKK1基因。人類DKK1基因位于10q11.2，約3.5kb，編碼一個長約266個氨基酸、分子量大小為28.7KDa的分泌型糖蛋白[7]。在胚胎時期，DKK1在腎臟中表達最強，其次為肝臟和腦部；在出生后，主要表達于胎盤和前列腺中[8]。DKK1蛋白的亞細胞定位主要位于胞漿，結構上包含一個N端的信號序列、兩個保守的富半胱氨酸區域（Dkk_N和輔脂肪酶折疊區域）和一個靠近蛋白質C端的N-糖基化位點。其中信號序列由20～30個氨基酸組成，負責DKK1肽鏈穿越粗面內質網膜和介導DKK1分泌至細胞外[8]；輔脂肪酶折疊區域是由一個多個短的β折疊和二硫鍵構成的類指結構，可與Wnt受體LRP5/6及另一類穿膜蛋白Kremen1/2結合形成三聚體、誘導其內吞而抑制Wnt信號通路，是DKK1蛋白發揮功能的平臺[9-11]；……