磷酸肌酸鈉對表阿霉素引起的B型腦鈉肽前體升高的影響

摘要：目的 觀察注射用磷酸肌酸鈉對含表阿霉素化療方案所致B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）升高的影響。方法 85例乳腺癌術后需輔助化療的患者隨機分為治療組（43例）和對照組（42例）。治療組和對照組均采用含表阿霉素的化療方案，21d為1個化療周期，共化療4周期；治療組在化療的同時應用注射用磷酸肌酸鈉1.0+生理鹽水100 mL ，2次/d靜點，化療前1d開始應用，連用7d。化療當日、化療結束后1w分別抽取肘靜脈血，測量NT-proBNP，共8次。結果治療組化療前、化療后NT-proBNP的變化比較均無統計學意義（P>0.05），每周期化療前后NT-proBNP的變化比較均無統計學意義。對照組化療前、化療后比較均有統計學意義（P<0.01） ，每周期化療前后NT-proBNP的變化比較均有統計學意義（P<0.01）。結論 NT-proBNP能反應阿霉素所致的急性心臟毒性，注射用磷酸肌酸鈉能夠防治表阿霉素所致NT-proBNP的升高。

關鍵詞：磷酸肌酸鈉；表阿霉素；B型腦鈉肽前體

表阿霉素屬于抗生素類抗腫瘤藥。為阿霉素的同分異構體，作用機制是直接嵌入DNA核堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成；此外，表阿霉素對拓樸異構酶Ⅱ也有抑制作用，為一細胞周期非特異性藥物。是目前乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨及軟組織肉瘤的大多數聯合化療方案的基礎藥，其臨床療效得到公認[1]。但由于蒽環類藥物可引起嚴重的心臟毒性，影響了其在臨床上的廣泛和長期使用。心臟毒性的治療和預防，已成為腫瘤科臨床醫生普遍關心和亟待解決的問題。我們應用注射用磷酸肌酸鈉防治表阿霉素所致的NT-proBNP的升高，獲得了較好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年2月～2013年4月我院收治的乳腺癌術后需輔助化療的患者86例，患者均為女性，年齡31～75歲，平均年齡51歲。86例隨機分為治療組43例及對照組43例。其中對照組中有1例行3周期化療后出現嚴重心律失常，更改化療方案。兩組患者年齡、體能狀況、病理分型、臨床分期和化療方案等臨床特征差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

人選標準：①經病理學、細胞學確診的乳腺癌患者，且已完成乳腺癌根治術或改良根治術；②治療前KPS評分≥80分；③預計生存期≥12個月以上；④需要進行術后輔助化療；⑤無化療禁忌證；⑥既往無高血壓、冠心病、糖尿病及其他心臟病史；⑦既往未接受過化療。

排除標準：①年齡≥76歲；②有化療禁忌證；③既往有高血壓、冠心病、糖尿病及其他心臟疾病史或化療前常規體檢發現心電圖、心肌酶有異常；④未完成全程化療而自動中途退出；⑤出現嚴重化療毒副反應而被迫停藥；⑥急性感染和惡病質患者。

1.2方法

1.2.1 治療方法 治療組和對照組均采用含表阿霉素的化療方案，表阿霉素75mg/m2，21d為1個化療周期，共化療4周期；治療組在化療的同時，在化療前l d開始加用注射用磷酸肌酸鈉1.0+生理鹽水100 mL，2次/d靜點，連用7d。

1.2.2 NT-proBNP測定 化療當日、化療后1w分別抽取肘靜脈血3～5ml，送我院檢驗科，采用膠體金法測NT-proBNP值。參考范圍<250pg/ml。

1.3 統計學方法 處理采用SPSS 17.0軟件包進行統計分析，計量數據以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗， P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組和治療組化療前采用兩獨立樣本t檢驗，t=0.351，p=0.73，無統計學意義，兩組無差異，具有可比性。

2.1 對照組NT-proBNP的變化 對照組4周期化療前、化療后NT-proBNP的變化比較采用單因素方差分析，化療前、化療后兩組經過4周期化療后比較均有統計學意義（P<0.01） ，每周期化療前后NT-proBNP的變化采用配對t檢驗，均有統計學意義（P<0.01）見表1。

對照組化療前后NT-proBNP變化呈鋸齒狀改變，化療后增高明顯，至下一化療前恢復至基礎值，但呈逐漸增高趨勢，見圖1。

2.2 治療組NT-proBNP的變化 治療組4周期化療前、化療后NT-proBNP的變化比較采用單因素方差分析，化療前、化療后兩組比較均無統計學意義（P>0.05），每周期化療前后NT-proBNP的變化采用配對t檢驗，均無統計學意義（P>0.05）見表2。

3 討論

表阿霉素屬蒽環類化療藥，是腫瘤患者化療中使用頻率較高的化療藥物之一，蒽環類化療藥物通過嵌入DNA相鄰堿基對之間使DNA鏈裂解，阻礙DNA及RNA的生物合成，其抗瘤譜廣，抗瘤作用強，屬于細胞周期非特異性藥物，而心臟毒性是表阿霉素較嚴重的毒副反應[2]，明顯影響患者的生活質量，并可導致患者終止化療。蒽環類化療藥對心臟毒性發生機制：①氧化應激作用。蒽環類化療藥與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，因此，蒽環類化療藥對心肌組織有較強的損傷。②鈣超載及能量代謝障礙。蒽環類化療藥能激活肌漿網上的Ca2+通道，使肌漿網釋放Ca2+，從而胞漿中Ca2+增加[3]。蒽環類藥物亦能抑制心肌細胞肌漿網膜上的Ca2+-ATP酶基因表達，影響Ca2+-ATP酶的生物合成致其活性降低，使肌漿網攝Ca2+功能下降，從而導致線粒體產生ATP功能障礙，加重心肌細胞損傷，甚至導致細胞死亡[4]。③心肌細胞凋亡。近年來的研究證實蒽環類化療藥可誘導心肌細胞凋亡而損傷心肌[5]。

腦鈉肽（BNP）為一種心臟內分泌激素，主要由心室合成及分泌。目前國內外的多項研究發現，心力衰竭時，由于心室擴張，容量負荷過重可導致心室壁應力增加，可刺激心室肌細胞合成和分泌BNP，且BNP的升高水平與心力衰竭的程度，特別是舒張功能不全呈高度相關[6，7]。然而BNP的半衰期短（僅約22 min） ，NT-p roBNP分子鏈較長和濃度較高，穩定性好于BNP，測定NT-p roBNP比BNP更容易且穩定。有學者認為，NT-p roBNP比BNP更能反映心功能受損的情況[8]。

磷酸肌酸鈉是一種高效能物質，可參與細胞能量代謝，是細胞重要的能量供應源，為三磷酸腺苷（ATP）補充能量。它能顯著降低氧自由基的產生，并提高ATP酶的活力，減輕細胞膜的脂質過氧化及細胞內的鈣超載，從而減輕心肌細胞損傷[8]。

磷酸肌酸鈉是否具有輔助的抗腫瘤治療作用，本課題中未做調查。有研究報道顯示，治療量的磷酸肌酸鈉不影響小鼠S180移植瘤的生長，而高劑量的磷酸肌酸鈉可以抑制腫瘤的生長[9]。

本組資料顯示，NT-proBNP能反應表阿霉素的急性心臟毒性，且符合國外學者的研究：接受蒽環類化療藥物，BNP可升高，3～7d達峰值，2w內回到基礎值。應用含表阿霉素的化療藥物時加用注射用磷酸肌酸鈉，可得出以下結論：可以防止表阿霉素引起的NT-proBNP的升高，較好的保護心臟。由于本研究的病例較少，還需增加樣本，進一步探討NT-proBNP與心臟毒性的關系。

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