風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在原料藥合成研究中的應(yīng)用

摘要：本文簡(jiǎn)要介紹了原料藥研發(fā)質(zhì)量控制思路，并借鑒FDA對(duì)藥品管理經(jīng)驗(yàn)，描述了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的理解，概述了風(fēng)險(xiǎn)管理的幾個(gè)應(yīng)用工具，重點(diǎn)闡述了風(fēng)險(xiǎn)分析常用的失敗模式與影響分析（FMEA）方法，并討論了其原料藥合成中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：風(fēng)險(xiǎn)管理；失敗模式與影響分析；原料藥合成；應(yīng)用

中圖分類(lèi)號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

2003年以來(lái).美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局等藥政管理部門(mén)相繼提出了以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的藥品質(zhì)量管理概念。ICH Q9（風(fēng)險(xiǎn)管理）的發(fā)布正式確定了風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，為藥品企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理提供了依據(jù)及指導(dǎo)。在藥品的整個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)周期內(nèi)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以運(yùn)用于藥物質(zhì)量的所有方面，包括研發(fā)、生產(chǎn)、儲(chǔ)存和檢查及遞交評(píng)審過(guò)程。作為國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，要適應(yīng)法規(guī)的新變化，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理。文中通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概念的理解、風(fēng)險(xiǎn)管理的常用工具以及如何應(yīng)用等幾個(gè)方面的問(wèn)題進(jìn)行探討，并在原料藥合成以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考[1]。

1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概述

即測(cè)定藥品風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率及其損失程度。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別所獲取的風(fēng)險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)程度、風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)等數(shù)據(jù)、運(yùn)用概率論及數(shù)理統(tǒng)計(jì)等方法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行描述、估計(jì)，為風(fēng)險(xiǎn)管理提供決策依據(jù)。

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理基本情況：藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是指在藥品整個(gè)生命周期內(nèi)，盡量減少藥品使用風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化收益和風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。風(fēng)險(xiǎn)管理主要包括：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，即判斷和衡量風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)，即確定可接受的風(fēng)險(xiǎn)層級(jí)；風(fēng)險(xiǎn)抵御，即采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)溝通，即同各方面交流風(fēng)險(xiǎn)信息；風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)，即對(duì)所采取的措施的有效性進(jìn)行分析，以便將來(lái)改進(jìn)[2]。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理的工具

風(fēng)險(xiǎn)管理的工具共有以下幾種：失敗模式與影響分析模式（FMEA）；失敗模式、影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）；過(guò)失樹(shù)分析法（FMECA）；危害源分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；危險(xiǎn)可操作性分析（HAZOP）；事先危害分析（PHA）；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過(guò)濾；支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具。其中FMEA是最普通實(shí)用形式的風(fēng)險(xiǎn)分析方法[3]。

3 失敗模式影響分析模式（FMEA， Failure Mode Effects Analysis）

FMEA工作中，最具挑戰(zhàn)性的工作就是數(shù)據(jù)的收集，其包括產(chǎn)品及生產(chǎn)線上的技術(shù)數(shù)據(jù)、操作參數(shù)及有關(guān)生產(chǎn)線或設(shè)備失效發(fā)生的數(shù)據(jù)記錄。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及半定量/半定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，用0～100%之間數(shù)值描述風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率或嚴(yán)重程度的方法稱(chēng)之為定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；采用高、中、低等來(lái)描述風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率或嚴(yán)重程度的方法稱(chēng)之為定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：兩者兼有的稱(chēng)之為半定量/半定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

主要內(nèi)容有：通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果；降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式；FMEA依賴對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解；FMEA通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化；FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來(lái)。

4 風(fēng)險(xiǎn)分析流程

4.1風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 對(duì)藥品生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和分析，找出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，然后進(jìn)行失敗模式風(fēng)險(xiǎn)分析。

4.2風(fēng)險(xiǎn)分析 應(yīng)用FMEA分析，識(shí)別潛在的失敗模式，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)危害嚴(yán)重程度（S）、發(fā)生的概率（P）和發(fā)現(xiàn)的可能性（D）評(píng)分，將其相乘，計(jì)算便得到每個(gè)關(guān)鍵工序的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（即風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)）RPN=P×S×D，即FMEA中每一條風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（RPN），其數(shù)值愈大潛在問(wèn)題愈嚴(yán)重，用來(lái)衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預(yù)防措施減少關(guān)鍵的工藝變化，使工藝更加可靠。根據(jù)計(jì)算所得到的RPN分值大小排序，便得到了風(fēng)險(xiǎn)控制中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。見(jiàn)表1。

4.3風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)控制是指在風(fēng)險(xiǎn)損失出現(xiàn)時(shí)或出現(xiàn)后，采取相應(yīng)措施減少風(fēng)險(xiǎn)損失發(fā)生的范圍或風(fēng)險(xiǎn)損失程度的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)技術(shù)。風(fēng)險(xiǎn)控制不能降低風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的概率，只能降低風(fēng)險(xiǎn)損失的程度。

4.4風(fēng)險(xiǎn)降低 確定所采取的整個(gè)行動(dòng)，基于整改完成后情況再重新評(píng)估后計(jì)算RPN。

在采取了相應(yīng)的改進(jìn)措施后，再次對(duì)SPD進(jìn)行重新評(píng)估后，整改后的RPN值降低了。即通過(guò)全面的過(guò)程失敗模式影響分析后，針對(duì)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)進(jìn)行了相應(yīng)的控制，從而降低了整個(gè)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。采取了最佳的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)策略，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)降低至可接受水平。

5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)例

某原料藥合成過(guò)程中有下列步驟作為關(guān)鍵步驟，需要對(duì)其作評(píng)估如下。

其主要工藝參數(shù)有：甲基磺酰氯投料量（a）；三乙胺投料量（b）；反應(yīng)時(shí)間（c）；反應(yīng)溫度（d）；后處理純化（e）。見(jiàn)表2。

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們可以確定此工藝參數(shù)優(yōu)先順序?yàn)閑>a>b，c，d，因此在采取措施后，主要對(duì)工藝參數(shù)e和a進(jìn)行摸索。

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)并采取相應(yīng)的的措施后，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)整體下降，已經(jīng)到了可接受的范圍，可以確定關(guān)鍵工藝參數(shù)為a與e，有針對(duì)性的采取措施重點(diǎn)關(guān)注。

6 結(jié)語(yǔ)

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一項(xiàng)非常復(fù)雜的社會(huì)系統(tǒng)工程，從藥品自身角度考慮，風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于藥品的整個(gè)生命周期；從藥品的外部環(huán)境考慮，涉及廣泛使用人群， 需要眾多學(xué)科和相關(guān)使用單位的支持和配合以及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)的主動(dòng)參與，涉及諸多監(jiān)管環(huán)節(jié)，需要有效的監(jiān)管和充足的資源支持[4]。

制藥企業(yè)作為藥品的供應(yīng)者，要做到的不只是關(guān)心產(chǎn)品的銷(xiāo)售和利潤(rùn)，還要關(guān)注企業(yè)與社會(huì)的協(xié)調(diào)發(fā)展，關(guān)注本企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品的安全性，在藥品風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前及時(shí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)，在藥品風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之后主動(dòng)控制風(fēng)險(xiǎn)，降低損失覆蓋面，切實(shí)有效地保護(hù)消費(fèi)者的生命安全。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊完麗，郭從友.風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5（35）：89-90.

[2]王明珠，李野.亞太地區(qū)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理概述[J].中國(guó)藥事，2008，22（3）：262-263.

[3]ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，Q9.

[4]唐平.生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品風(fēng)險(xiǎn)管理初探[J].藥物警戒，2008，5（5）：268-270.

編輯/哈濤