他汀類藥物誘發新發糖尿病的可能機制

摘要：他汀類藥物對2型糖尿病患者的胰島素敏感性影響尚存在爭議，不同的他汀藥物臨床試驗結果差異明顯，其確切藥物動力作用機制尚不十分明了。某些他汀類藥物可能通過減輕炎癥狀態和氧化應激，調節血脂水平等途徑來改善胰島素敏感性，從而加強了在血管內皮細胞中胰島素介導的NO依賴的血管舒張來改善內皮功能，并改善高胰島素血癥，阻止血漿高胰島素對內皮功能的進一步損害。同時胰島素敏感性的提高有利于減輕T2DM患者的高血糖，從而減輕高糖和氧化應激導致的內皮功能損傷。

關鍵詞：他汀類藥物、新發糖尿病

心腦血管動脈粥樣硬化的發病率呈逐年上升趨勢。多種危險因素如脂代謝紊亂、胰島素抵抗、糖尿病和高血壓會誘發和促進動脈粥樣硬化的發生。這些危險因素常常共存于同一個患者，并加劇動脈粥樣硬化的發展速度[1]。而他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級和二級預防中的地位穩固[2]。在過去的20余年里，涉及170 000名參加者的多個臨床試驗證實服用他汀類藥物對降低心血管疾病發病率具有持久有益的作用[3]。他汀類藥物的這種效應除與降低血膽固醇濃度相關外，還歸結于抗炎、抗氧化、修復損傷內皮、穩定粥樣硬化斑塊、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。盡管他汀類藥物治療的益處已得到公認，但其是否會增加糖尿病發病風險，一直備受爭議。

臨床試驗結果和應用建議近年來越來越多的臨床研究關注他汀類藥物與新發糖尿病之間的關系[4]。2008年發表的他汀類藥物應用于一級預防的理由：評價瑞舒伐他汀的干預性試驗（JUPITER）顯示，瑞舒伐他汀的應用增加了糖尿病的發病風險。動脈粥樣硬化在人體內發生、發展直至引發相應癥狀并且造成嚴重危害需要經歷一個漫長的演變過程，其啟動時間甚至可以追朔到兒童時期，因此理論上他汀對抗動脈粥樣硬化的治療應該在CVD出現之前的更早時期開始，即CVD的一級預防。大規模臨床試驗證實[5]，無論研究對象的膽固醇處于增高水平（WOSCOPS-1995，MEGA- 2006）還是一般水平（ACAPS-1994，AFCAPS/TexCAPS-1998，ASCOT-2003， JUPITER-2008），他汀均可以顯著降低心血管事件的發生率及死亡率。有學者對 2008年以前的20個他汀在CVD一級預防中的作用的隨機臨床試驗進行薈萃分析，結論是他汀治療組全因死亡風險下降7%，心肌梗死風險下降27%，均與非治療組有顯著性差異。

肌病和肝臟副作用不會成為他汀應用的障礙，但是人們對它的安全性的疑慮始終沒有消失，比較受關注的是癌癥、新發糖尿病、腎臟損害、神經系統損害（如記憶力減退、腦出血）等。根據現有臨床研究證據，除新發糖尿病外，其他幾種疾病與他汀無關。

關于他汀可能增加新發糖尿病的風險，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的關注。隨后有學者[6]對既往13項大規模臨床試驗研究重新評估新發糖尿病的風險后進行薈萃分析，結果顯示他汀治療組較對照組增加新發糖尿病患者 174例。CORALL研究（2011）監測糖尿病患者在接受大劑量他汀治療后血糖的變化也發現這些患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）明顯升高。現在，人們己經逐漸接受他汀增加新發糖尿病風險的說法，但是在現有臨床證據下他汀防治CVD的基石地位并沒有被撼動。相對于新增的糖尿病風險，他汀使CVD患者及糖尿病患者的獲益仍然是巨大的，不過定期監測血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一個問題。

參考文獻：

[1] Steeper TA ， Rosai J. Aggressive angiomyxoma of the female pelvis and perineum： Report of nine cases of a distinctive type of gynecologic soft tissue neoplasm [J] . Am J SurgPatho， 1983 ， 7 ： 463 - 475.

[2] Chan YM， Hon E， Ngai SW， et al. Aggressive angiomyxomain females： is radical resection the only option [J]ActaObstet Gynecol Scand， 2000， 79： 216-220.

[3] 王慕逖.兒科學[M].第5版.北京：衛生出版社，2001.274-275.

[4] 共和國衛生部.中藥新藥臨床原則[S].1993.224-225

[5] Sattar Y， Halmurat U， Umar A， et al. Moore N. Protective effects of Munziq and Mushil of Abnormal Savda to mitochondrial oxidative damage[J].Fundam Clin Pharmacol，2004，18（4）：471

[6] Abdiryim Y， Halmurat U， Umar A， et al. Cytotoxicity of Abnormal Savda Munziq aqueous extract in human hepatoma （HepG2） cells[J].Fundam Clin Pharmacol，2005，19（3）：1-6.

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