他汀類藥物在糖尿病患者群中應用的必要性

摘要：糖尿病是一種代謝性疾病，在糖代謝異常的同時往往還存在脂代謝異常，后者在糖尿病患者群中明顯高于非糖尿患者群。糖尿病患者的這種脂代謝特點使其CVD的發生是非糖尿病患者的2-4倍，而且多支冠脈病變及嚴重斑塊負荷更為常見[1]。

關鍵詞：他汀；糖尿病

2011年歐洲血脂異常防治指南提出：糖尿病患者一旦發現靶器官損害即在總體CVD危險評估中被視為極高危者，應對的治療措施中首推他汀[2]。他汀通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）阻斷膽固醇的合成，加速LDL-C的分解，同時能夠在一定程度上降低TG及升高HDL，是迄今為止較為全面的一種調脂藥物。而且，他汀調脂之外的抗動脈粥樣硬化作用（如抗炎、改善內皮功能、抗凝等）更是使其成為治療糖尿病患者血管病變的不二選擇。

肌病和肝臟副作用是最早引起人們關注的他汀的比較嚴重的副反應 [3]。肌病比較常見的臨床癥狀是肌肉疼痛無力，伴或不伴有肌酸激酶（CK）升高，可以出現在他汀治療的任何階段。有報導大約5%應用他汀的患者會出現肌肉癥狀但不伴有CK升高，僅有1/100，000患者出現橫紋肌溶解。肝臟副作用主要表現為谷氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高，臨床上常出現納差、腹脹、惡心等癥狀，但是ALT、AST升高達正常上限值3倍以上的人數大約僅占應用他汀患者的0.5～2%。與肌病不同，肝臟副作用通常出現于他汀治療開始的前3個月。一般認為，在他汀劑量大、他汀種類不能耐受、高齡、女性、合并其他疾病（如腎病、肝病）、聯合用藥等情況下使用他汀更容易出現肌病和肝臟副作用等副反應。

盡管他汀有上述2個副反應，但是能夠導致患者死亡的嚴重副反應僅有極罕見的橫紋肌溶解，其他肌病和肝臟副作用在減小劑量、更換其他他汀、停藥等妥善處理后不會給患者造成永久性傷害。

Meta分析結果顯示：在新發糖尿病發生率方面，他汀類藥物組與安慰劑組之間的差異無統計學意義（RR =1.07；95% CI =0.89～1.30，Z = 0.750，P =0.450）。但剔除異質性較大的試驗后進行的亞組分析顯示：他汀類藥物可明顯增加新發糖尿病的發生率（RR =1.18；95% CI =1.06～1.31，Z = 3.150，P =0.002）。 由此得知，長期應用他汀類藥物對新發糖尿病的發生無明顯影響。

近來另一項薈萃分析結果顯示，與中等劑量他汀治療相比，使用強化劑量他汀治療導致新發糖尿病風險增高（OR ：1.12 ；95% CI ：1.04～1.22）[4]。從臨床角度看，強化劑量他汀治療也更大程度減少主要心血管疾病事件（OR ：0.84 ；95% CI ：0.75～0.94）。因此，他汀類藥物在減少心血管事件方面產生的較大獲益遠超過其引發糖尿病的較小絕對風險。

他汀治療導致糖尿病發生率升高的潛在機制迄今尚未闡明。一種可能的機制是，他汀可直接影響肌肉或胰島素的功能，從而導致更高的糖尿病發生率。動物模型實驗表明，他汀誘導的肌病與骨骼肌胰島素抵抗的發生相關[5]。然而，關于他汀治療有引發糖尿病風險（少量）的內在機制，需要更多研究提供更多信息。

近來許多大型薈萃分析和系統性回顧表明，沒有確鑿證據顯示他汀治療后認知功能改變或有癌癥風險，但發現2 型糖尿病風險少量增加。鑒于他汀在減少心血管事件方面的壓倒性優勢（可減少25%～45%），對于推薦使用他汀治療的患者，他汀類藥物短期或中期治療所產生的心血管獲益遠比發生糖尿病的相對風險少量增加更有價值。糖尿患者群常常同時伴隨脂代謝異常，這也是導致糖尿病血管病變的重要機制，不論是針對糖尿病患者CVD的一級預防還是二級預防，他汀類藥物在糖尿患者群中應用都值得推薦，在醫生指導下正確應用他汀的安全性已經得到充分證實，他汀類藥物用于糖尿病患者在降低其心血管事件中具有重要價值。因此，我們建議，對于具有較高心血管風險或已患有心血管疾病的患者，他汀治療的臨床實踐不應改變。

參考文獻：

[1] 徐叔云，卞如濂，陳 修，等.藥理實驗方法學[M].第2版.北京：衛生出版社，2002.638，179.

[2]Bischof MG， Berhttp：//www.csmayi.cnnroider E， Krssak M， et al. Hepatic glycogen metabolism in type 1 diabetes after long-term near normoglycemia[J]. Diabetes，2002，51：49-54.

[3] 甄國華，張珍祥，徐永健.缺氧對大鼠肺動脈平滑肌細胞HO-1基因和內源性一氧化碳生成的[J].病理生理雜志，2002，18（1）：86-88.

[4] 宮麗敏，杜軍保，石 云，等.低氧性肺動脈高壓時內源性一氧化碳體系的[J].臨床兒科雜志，2004，22（3）：176-178.

[5] 宮麗敏，杜軍保，趙衛紅，等.缺氧時肺動脈平學報（醫學版），2003，35（6）：571-575.

編輯/王海靜