聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲極快速病毒學應答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者療效觀察*

丁崗強，康誼，尚佳，劉俊平，魏群鋒，肖二輝，曾艷麗

·病毒性肝炎·

聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲極快速病毒學應答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者療效觀察*

丁崗強，康誼，尚佳，劉俊平，魏群鋒，肖二輝，曾艷麗

目的觀察獲得極快速病毒學應答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者，在繼續(xù)接受36 w聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療后的療效。方法將基線HCV RNA水平＞400000 IU/ml、接受聚乙二醇干擾素α-2a（180 μg/w）聯(lián)合利巴韋林（1000～1200 mg/d）治療2 w后HCV RNA陰轉的基因1型慢性丙型肝炎初治患者，隨機分為兩組，分別接受36 w和48 w治療，在停藥后隨訪24 w，觀察療效。結果本研究共納入40例患者，兩組各20例。治療36 w患者在治療結束時病毒學應答（ETVR）、持續(xù)病毒學應答（SVR）和復發(fā)率分別為100%（20例）、90%（18例）和10%（2例），治療48 w患者ETVR、SVR和復發(fā)分別為95%（19例）、90%（18例）和5.3%（1例），兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；在40例患者，基線HCV RNA水平與SVR呈負相關（OR=0.422，95% CI為0.05～0.29，P=0.007）；在治療36 w患者，基線HCV RNA＜6×107IU/ml患者SVR顯著高于HCV RNA≥6× 107IU/ml患者（P=0.005），但在治療48 w患者，未發(fā)現這種差異（P=0.063）。結論對于基線HCV RNA水平＞400000 IU/ml的基因1型慢性丙型肝炎初治患者，接受聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療，如在2 w時獲得病毒學應答，治療36 w療程與48 w療程的SVR相當。

慢性丙型肝炎；干擾素α-2a；極快速病毒學應答；療效

本研究應用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎病毒（HCV）基因1型感染的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）初治患者，他們均在治療2 w獲得病毒學應答（極快速病毒學應答），將他們隨機分為兩組，分別接受36周和48周抗病毒治療，觀察兩組患者持續(xù)病毒學應答率（SVR）和復發(fā)率，并對療效預測因素進行初步分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇2011年8月至2012年3月我科就診的接受聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）聯(lián)合利巴韋林治療的HCV基因1型感染的慢性丙型肝炎初治患者被納入本研究。入選標準：（1）符合2004年發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標準[1]；（2）年齡≥18歲、≤65歲的男性或女性患者；（3）HCV RNA基因分型檢測為基因1型；（4）既往從未接受過干擾素聯(lián)合利巴韋林標準治療及其它抗丙型肝炎病毒藥物治療；（5）治療2 w時HCV RNA定量檢測陰性（或定量檢測小于檢測值下限）。排除標準：（1）接受抗病毒，抗腫瘤或免疫抑制劑治療者；（2）有干擾素或利巴韋林治療禁忌證；（3）合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒及HIV感染；（4）有其他慢性肝病（如自身免疫性肝炎）病史或臨床癥狀；（5）孕婦（治療開始前妊娠試驗陽性）或哺乳期婦女；（6）嚴重精神疾病史，特別是抑郁癥史；（7）免疫性疾病史；（8）慢性肺病伴肺功能障礙史，有嚴重心血管疾病史或甲狀腺疾病未被有效控制者；（9）惡性腫瘤、失代償期肝病。

1.2 治療方法給予患者Peg-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司）聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，分別治療36 w和48 w。給予Peg-IFNα-2a 180 μg皮下注射，1次/w。利巴韋林劑量為：對于體質量≤75 kg者，給予900 mg/d，對于＞75 kg者，給予1200 mg/d，口服。在治療過程中，根據患者血常規(guī)檢查結果，依據《丙型肝炎防治指南》[1]，調整上述藥物的劑量。

1.3 檢測采用RT-PCR法檢測HCV RNA定量（ABI GeneAmp 5700自動熒光PCR儀和中山大學達安基因股份有限公司提供的試劑）；采用Simmonds酶切分型法檢測HCV RNA基因分型。

1.4 療效判定（1）極快速病毒學應答（extremely rapid virologic response，ERVR）：治療2 w時血清HCV RNA低于檢測值下限；（2）治療結束時病毒學應答（end of treatment virologic response，ETVR）：治療結束時HCV RNA低于檢測值下限；（3）持續(xù)病毒學應答（sustained virologic response，SVR）：治療結束后隨訪6個月，HCV RNA檢測仍低于檢測值下限；（4）復發(fā)：在治療結束時HCV RNA低于檢測值下限，但停藥后HCV RNA又轉為陽性。

1.5 統(tǒng)計學處理應用SPSS 20.0軟件對資料進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。計數資料組間比較采用x2檢驗或精確概率法計算。采用意向治療分析，逐步回歸分析影響治療效果的相關因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前兩組患者基線資料比較本研究共納入慢性丙型肝炎初治患者40例，采用隨機數字表法將患者分為治療36周和治療48周組，每組20例。治療前兩組患者年齡、性別、體質量、ALT水平和HCV RNA水平比較，均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者治療前基線資料（±s）比較

表1 兩組患者治療前基線資料（±s）比較

36 w（n=20）48 w（n=20）P年齡（歲）43.35±10.3539.10±12.460.323男性（%）9（45%）9（45%）1.000體質量（Kg）66.73±11.9967.70±9.840.705 ALT（U/L）85.40±61.5379.95±62.950.552 AST（U/L）54.10±29.2952.5±35.940.579 HCV RNA（lg IU/mL）6.73±0.846.88±0.680.556

2.2 兩組患者療效比較20例治療36 w患者均完成全療程的治療和隨訪；對照組中1例女性患者因頭部嚴重濕疹于治療18 w后終止治療，24周隨訪時HCV RNA陽性，其后未再隨訪。其余患者均完成療程治療和隨訪。兩組療效比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者抗病毒療效（%）比較

2.3 影響患者SVR的因素分析在40例患者中，總體SVR為90%。經逐步回歸分析顯示，患者年齡、性別、體質量、ALT水平、HCV基因型、療程均與SVR無顯著性相關，只有基線HCV RNA水平與SVR呈負相關（OR=0.422，95%CI 0.05～0.29，P=0.007），見表3。分析顯示基線HCV RNA＜6× 107IU/ML患者的SVR要高于HCV RNA≥6×107IU/ML患者（P=0.002）。

表3 影響總體SVR的因素分析

2.4 分組討論影響患者SVR的因素分析見表4。

表4 影響兩組患者SVR因素分析

3 討論

美國肝病研究學會（AASLD）和歐洲肝臟研究學會（EASL）先后在2011年和2013年發(fā)布丙型肝炎臨床實踐指南，建議將PEG-IFN與RBV聯(lián)合telaprevir（TVR）或boceprevir（BOC）三聯(lián)治療作為基因1型CHC初治患者的標準治療方案[2，3]，此三聯(lián)方案極大地提高了抗病毒治療的療效，將基因1型慢性丙型肝炎初治患者的SVR從約40%提高到約70%，甚至更高[4，5]。目前，在我國PEG-IFN-α聯(lián)合RBV仍是CHC初治患者的標準治療方案，基因1型患者的療程為48周[1]。由于在PEG-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療過程中諸多不良反應的發(fā)生，嚴重影響患者用藥的依從性及療程的完成，從而影響丙型肝炎抗病毒治療的療效[6]，并且PEG-IFN的價格昂貴，亦會對患者的依從性造成影響。如果能夠在不影響療效的前提下盡可能縮短抗病毒治療的療程，將會減少不良反應的發(fā)生，并且減輕患者的經濟負擔。

CHC患者接受PEG-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療的療效受多種因素的影響。如病毒基因型、病毒載量、年齡、體質量、種族、肝纖維化程度、合并其他基礎疾病及病毒感染、干擾素和RBV劑量、療程等。學界普遍認為基因1型CHC為難治性丙型肝炎，表現為以兩聯(lián)方案（PEG-IFNα聯(lián)合RBV，療程48周）進行治療所獲SVR較其他基因型感染者更低[3]。此外，宿主IL-28B基因某些位點的多態(tài)性與CHC疾病進展和治療效果密切相關[7，8]。在我國，CHC患者以基因1型感染為主，約占58.2%，其中基因1a型為1.4%，基因1b型為56.8%。河南省所在的中部地區(qū)基因1型占66.8%[9]。同時，漢族人群CHC宿主的IL-28B基因（rs12979860）以CC型為主（84.1%）[9]，而這一基因型的慢性丙型肝炎患者對干擾素治療的反應良好[7、8]。因此，中國CHC患者的SVR普遍高于歐裔和非裔感染患者[10～15]。

國外研究顯示，基線HCV RNA＜600 000 IU/ml、年齡小于40歲、無明顯肝纖維化、無胰島素抵抗是基因1型CHC初治患者獲得SVR的良好預測因素[16]。對于在基線時具有良好SVR預測因素的基因1型患者，2013年EASL丙型肝炎臨床實踐指南建議，他們可選擇兩聯(lián)治療，并且基線低病毒載量（HCV RNA＜400000IU/ML）且無肝硬化的初治患者，如能獲得RVR，可將療程縮短至24 w[3]。Yu et al[10]在臺灣地區(qū)的一項隨機臨床研究顯示基線病毒載量＜400000IU/ML的基因1型慢性丙型肝炎初治患者，接受PEG-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療獲得RVR者，24 w療程與48 w療程治療的SVR相當。南月敏等[17]根據患者基線特征、耐受性和病毒學應答出現的時間，應用小劑量干擾素方案對國內慢性丙型肝炎患者進行抗病毒治療，亦取得較好的療效。

本研究以接受聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療2 w后獲得病毒學陰轉、基線病毒載量大于400000IU/ML、基因1型感染的慢性丙型肝炎初治患者為研究對象，隨機分組后分別接受36 w和48 w療程的治療，兩組患者的ETVR、SVR及復發(fā)率分別為100%對95%、90%對90%、10%對5.3%，兩組間無統(tǒng)計學差異。整體SVR相關因素分析結果顯示，患者年齡、性別、體質量、ALT水平、病毒基因型、療程均與SVR無相關，只有基線HCV RNA水平與整體SVR呈負相關。分組分析顯示，基線HCV RNA＜6×107IU/mL患者SVR要高于HCV RNA≥6×107IU/mL患者，差異具有統(tǒng)計學意義。36 w療程組分析結果與整體SVR的分析結果相一致，但在48 w治療組中卻未發(fā)現統(tǒng)計學有意義的指標，這可能與樣本量偏小，從而在分組誤差后導致的偏倚有關，這也是本研究的不足之處。

總體上，本研究結果表明，對于接受聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療的基線高病毒載量基因1型感染的慢性丙型肝炎初治患者，如在早期能獲得極佳的病毒學應答，可將療程縮短至36 w，不但可以提高患者對治療的耐受性和依從性，減輕經濟負擔，改善成本效益，還可取得滿意的療效。

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（收稿：2014-02-19）

（校對：陳從新）

Extremely rapid virologic response in naive patient with chronic hepatitis C with genotype 1 virus infection receiving pegylated interferon and ribavirin treatment

Ding Gangqiang，Kang Yi，Shang Jia，et al. Department of Infectious Diseases，Provincial People’s Hospital，Zhengzhou 450003，Henan Province，China

ObjectiveTo observe the extremely rapid virologic response（ERVR）in naive patient with chronic hepatitis C with genotype 1 virus infection receiving pegylated interferon and ribavirin treatment.MethodsForty naive hepatitis C patients with genotype 1 infection had baseline serum HCV RNA≥400000 IU/ml and they were treated with peginterferon-alpha-2a at dose of 180 μg per week and ribavirin at dose of 1000-1200 mg/d. After 2 week treatment，they all got so-called extremely rapid virologic response and then，they were randomly divided into two groups，e.g.20 patients continued the regimen for 36 weeks（group 1）and another 20 patients received the therapy for 48 weeks（group 2）.All patients were followed-up for 24 weeks after discontinuation. ResultsThe end-of-treatment virologic response（ETVR），sustained virologic response（SVR）and recurrence rate of patients in group one were 100%，90%and 10%，respectively，while they were 95%，90%and 5.3%in group 2.There was no statistical differences between the two groups；There was a negative correlation between baseline serum HCV RNA levels and SVR（OR=0.422，95%CI 0.05-0.29，P=0.007）in the 40 patients；The SVR in patients with baseline serum HCV RNA＜6×107IU/ml was higher than that in patients with baseline serum HCV RNA≥6× 107IU/ml in group 1（P=0.005），but not in group 2（P=0.063）.ConclusionsThe ERVR in naive patients with chronic hepatitis C receiving peginterferon-alpha-2a plus ribavirin treatment suggests relatively less anti-viral regimen and the same efficacy.

Hepatitis C；Interferon-alpha-2a；Extremely rapid virologic response；Efficacy

河南省醫(yī)學科技攻關計劃項目（201203090）

450003鄭州市河南省人民醫(yī)院感染病科

丁崗強，男，37歲，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師

尚佳，E-mail:shangjia666@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.015