102例住院的自身免疫性肝病患者臨床特征分析

劉少鋒，馬雄

·自身免疫性肝病·

102例住院的自身免疫性肝病患者臨床特征分析

劉少鋒，馬雄

目的分析住院的自身免疫性肝病（AILD）患者的臨床特征。方法詳細記錄和分析102例住院的AILD患者的臨床資料，包括一般資料、實驗室檢查、肝臟穿刺檢查和治療方案。結果102例（新增54例，復診48例）AILD患者的平均年齡為（50.32±12.87）歲，性別比為女/男=5.8/1；51例自身免疫性肝炎（AIH）患者和25例原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者的平均年齡分別為（48.38±13.88）歲和（54.95±14.33）歲，男女比例分別為1/9.4和1/4，兩組年齡和性別差別無統計學意義；在新增的54例患者中，22例行肝穿刺的AIH患者血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為（565.3±482.9）U/L，顯著高于5例行肝穿刺的PBC患者[（75.5±25.0）U/L，P＜0.05）]；血清免疫球蛋白IgM為（1.63±0.8）g/L，顯著低于PBC患者[（4.49±1.2）g/L，P＜0.05]；AILD患者早期診斷困難，肝臟穿刺是新增確診患者的常見住院原因；復診患者的住院原因多種多樣，其中因失代償期肝硬化并發癥占首位，同時治療方案要求個體化。結論AILD住院患者病情復雜、危重，難診難治，肝臟病理學檢查具有重要的診斷價值。

自身免疫性肝病；臨床特征；肝活檢；治療

自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）、原發性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）以及重疊綜合征（Overlap sydrome）。本文分析了近期收治的102例AILD患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 對象收集2013年7月～2013年11月期間在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科住院治療的AILD患者。AIH的診斷標準同時參照1999年國際自身免疫性肝炎小組制定的計分系統和2008年制定的簡化診斷計分系統[5，6]，對擬診AIH患者首先采用簡化計分系統進行診斷，對于不滿足簡化診斷標準卻高度懷疑者，加用修訂的計分系統進行評分，必要時行肝臟穿刺檢查；PBC的診斷符合2000年美國肝病學會（AASLD）有關PBC診斷指南標準[7]；PSC的診斷依據明顯黃疸為主的臨床表現，堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、直接膽紅素（DBIL）等指標明顯升高為主的肝功能指標異常，抗線粒體抗體（AMA）陰性，抗中性粒細胞胞質抗體（PANCA）陽性，以及核磁共振胰膽管成像（MRCP）的檢查結果，符合診斷標準，并同時注意與Ig4相關膽管炎相鑒別[8]。重疊綜合征的診斷符合Chazouillères意見[9]。

1.2 檢測使用全自動生化分析儀檢測血生化指標；常規檢測凝血功能指標；采用間接免疫熒光法和免疫印跡法檢測自身抗體，包括血清抗核抗體（ANA）、AMA、抗平滑肌抗體（ASMA）和抗肝腎微粒體抗體（anti-liver-kidneymicrosomalantibody，ALKMA）；采用ELISA法檢測免疫球蛋白，包括IgG、IgA、IgM和IgG4。

1.3 肝穿刺在B超定位和引導下進行肝臟穿刺，組織學診斷由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化病研究所病理室完成。參照2000年西安全國病毒性肝炎和肝病學術會議修訂的標準，肝組織炎癥活動度分為0～4級（G0～G4），纖維化程度分為0～4期（S0～S4）。肝臟穿刺組織除了進行HE染色外，還常規進行AB-PAS、Masson染色等特殊染色，以及進行乙型肝炎、丙型肝炎、CK7、IgG4、IgM等檢測。

2 結果

2.1 一般資料見表1和表2，102例AILD住院患者平均年齡為（50.32±12.87）歲，性別比為女/男=5.8/1，新增確診病例54例，復診病例48例。另外，51例AIH患者和25例PBC患者的平均年齡分別為（48.38±13.88）歲和（54.95±14.33）歲，性別比例分別為5/47（男/女）和1/4（男/女），年齡和性別差別無統計學意義（P＞0.05）。新增確診的AIH和PBC患者的平均年齡分別為（50.97±12.40）歲和（56.38±15.62）歲，差別無統計學意義（P＞0.05）。

表1 AILD住院患者一般資料（例）

表2 新增AILD住院患者一般資料（例）

2.2 臨床和肝組織病理學特征在新增的確診患者中，除4例由于體檢發現肝功能異常而進一步診治外，均為非特異性的肝病表現，如乏力、食欲不振、肝區不適、腹脹和黃疸等，10例就診時已經處于肝硬化失代償期。29例患者經肝臟穿刺檢查確診，其肝功能和免疫球蛋白指標的變化見表3，肝臟組織病理學檢查結果見表4。大多數患者在行肝臟穿刺時肝組織已經表現為G2S2～3。22例患者經肝臟穿刺診斷為AIH，應用1999年修正計分系統和2008年簡化計分系統顯示，兩標準診斷的陽性率無顯著性差異（P＞0.05，表5）。在22例AIH患者肝穿組織中，16例見輕到重度的界面炎，10例見玫瑰花環樣改變；5例患者經肝臟穿刺診斷為PBC，組織病理學檢查見異常增生的小膽管和門管區擴大，其中1例見典型的圍繞病變膽管的肉芽腫形成，1例見可疑肉芽腫，3例見膽管周圍淋巴濾泡，同時1例見纖維間隔形成；2例患者經肝臟穿刺診斷為AIH-PBC重疊綜合征，其中1例肝組織可見膽管周圍淋巴濾泡伴中度界面炎，1例為中度界面炎、小部分肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變、門管區擴大伴纖維間隔形成。

表3 行肝穿刺的AIH和PBC患者肝功能和免疫球蛋白(±s）的變化

表3 行肝穿刺的AIH和PBC患者肝功能和免疫球蛋白(±s）的變化

與同期的AIH組比，①P＜0.05

例數IgG（g/L）IgM（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）GGT（U/L）TBIL（μmol/L）發病初AIH22//134.9±116.3104.4±96.2132.6±113.5142.8±154.926.11±42.04 PBC5//50.8±22.2①63.5±48.5175.5±92.9179.8±126.0101.3±102.1確診時AIH2218.9±5.11.63±0.8565.3±482.9396.6±413.5156.7±104.4211.9±134.449.4±50.7 PBC513.3±4.14.49±1.2①75.5±25.0①81.8±51.6①135.5±92.7185.3±170.656.3±44.5

表4 肝穿刺患者肝組織病理學分級和分期比較

復診患者的臨床表現多樣、復雜，并且差異較大。多數有典型的慢性肝病的表現，甚至具有嚴重的肝功能失代償期的表現。僅有2例患者在復診時行肝穿刺檢查，其中1例維持原來PBC的診斷，另1例由PBC修改為AIH-PBC重疊綜合征。

2.3 特異自身抗體檢測情況在肝穿刺患者中，3例AIH和2例PBC患者自身抗體陰性。2例AIH患者抗肝微粒體抗體陽性。雖然多數AILD患者都有自身抗體陽性，但仍有少數患者自身抗體陰性，給診斷帶來困難[10～12]。

2.4 診治經過新增確診22例AIH患者和復診10例AIH患者單用標準劑量的潑尼松（40～60 mg/d）有效，其余AIH患者采用潑尼松合用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯或布地奈德方案。僅10例新增確診PBC患者單用優思弗治療有效，其他PBC患者采用合用非諾貝特或潑尼松（15～20 mg/d）治療，其療效還有待觀察。

3 討論

對新增確診患者的臨床特征分析表明，與未行肝穿刺患者比，行肝穿刺患者年齡相對較輕，病程較短，疾病譜以AIH為主（未行肝穿刺組以PBC為主），表明肝臟穿刺的重要性。在接受肝穿刺的AIH患者，多有血清ALT或AST的升高，并且ALT或AST的反復或持續升高是促使患者就診和住院的原因。PBC患者以血清IgM升高為顯著特點，而IgG、ALP、GGT和TBIL的升高與AIH患者無顯著差別。顯然，以上指標不足以區分AIH與PBC，更加突出肝穿刺的診斷價值。

表5 肝穿組AIH患者診斷積分的比較（例）

以下是本研究所觀察病例的入院原因：（1）24例失代償期肝硬化患者并發自發性腹膜炎2例、肝性腦病4例、上消化道出血5例、再出血6例、明確或排除并發肝癌的2例、大量腹水5例；（2）初始治療的患者由部分應答到不應答而重新評估病情和調整治療方案14例。使用標準方案或一線藥物療效不理想6例，肝功能Child-Pugh分級為A/B級的患者加用糖皮質激素治療時必須住院觀察和評估8例；（3）病情反復（4例）：在原有方案治療下病情穩定后再次加重，1例由于依從性差（私自對潑尼松減量）；（4）肝移植前的病情評估和準備（2例）；（5）患者自認為療效不滿意而要求重新評估病情（2例）；（6）肺部感染（2例）。

在臨床實踐中，在參照診治規范的同時，必須考慮患者個體的特異性，做到診斷、治療的個體化[13，14]。

診斷上既要嚴謹，又要靈活：①發揮肝臟穿刺和病理學診斷的重要作用，同時加強與肝臟病理學專家的溝通、交流；②兩種診斷AIH計分系統應合理配合使用，靈活應用重疊綜合征的診斷標準，并在實踐中對其進行不斷評估和必要的改進。如本文中3例自身抗體陰性的AIH患者在行肝穿刺檢查后，使用兩種計分系統都達不到診斷標準，其中1例患者在肝穿刺后的評分小于10（1999年計分系統），但試驗性治療有效；③從發病機理出發，認真對比分析“肝細胞炎癥和損傷”與“膽管炎癥和損傷”的權重；④時刻重視詳問病史和排除診斷。

緊密結合臨床、檢驗、病理以及療效，制定個體化的方案，有以下幾點需要注意：①糖皮質激素減量速度、最小維持劑量的確定一定要根據臨床療效和檢驗指標。在本文觀察到的病例中，AIH患者在使用單一糖皮質激素治療時，從標準劑量開始減量的時間是4至11天，而不是統一的1周，患者最小維持劑量在5 mg至10 mg不等（以潑尼松計算）；②肝功能Child-Pugh分級為A/B級的患者在加用糖皮質激素時，劑量更要做到個體化，謹慎防止消化道出血的發生；③使用免疫抑制劑和糖皮質激素之前，務必關注有無感染或潛在感染因素。本文觀察到在所有患者中尚未出現因為免疫抑制劑和糖皮質激素的使用并發感染的情況發生；④重視其他伴發自身免疫性疾病的診治，尤其藥物的調整和撤退方案，加強與內分泌科和風濕免疫科醫師的合作，同類研究也顯示合并其他自身免疫性疾病的AIH患者住院時間長于單純AIH患者，住院緩解率低于單純AIH患者[15]；⑤重視心理治療[16]，醫患溝通的方式；⑥知識宣教和患者的依從性，也是維持緩解，提高生活質量，延長生存期等的關鍵因素之一。有1例患者擔心藥物副作用而私自減量，導致病情反復；⑦注重循證醫學、經驗積累和交流及知識更新[17，18]：根據既往的經驗積累，本文中復診的25例PBC患者有9例在加用非諾貝特后取得滿意的療效，5例顯著瘙癢患者使用曲舍林后得到明顯緩解[19]。3例復診的AIH患者在使用硫唑嘌呤不能耐受時，改用Mycophenolate mofetil（驍悉）后取得病情緩解。7例AIH患者采用糖皮質激素和硫唑嘌呤聯合治療。另外，重視腸道抗菌治療（利福昔明片口服）、所有PBC患者加用了維生素D和鈣劑的補充[20]。

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（收稿：2014-04-10）

（校對：陳從新）

Clinical features of 102 hospitalized patients with autoimmune liver diseases

Liu Shaofeng，Ma Xiong. Department of Gastroenterology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui Province，China

ObjectiveTostudytheclinical characteristicsofhospitalizedpatientswithautoimmuneliver diseases（AILD）.MethodsThe clinical data including age and gender，laboratory tests，liver biopsy results and treatment plans in 102 hospitalized patients with AILD were collected and analyzed.ResultsThe mean age of 102 patients was（50.32±12.87）years old and the female/male ratio was 5.8/1.The mean age of 51 hospitalized patients with autoimmune hepatitis（AIH）was（48.38±13.88）years old and the female/male ratio was 9.4/1；the mean age of 25 hospitalized patients with primary biliary cirrhosis（PBC）was（54.95±14.33）years old and the female/male ratio was 4/1.The differences in average age and gender ratio between the AIH and PBC patients were not statistically significant；Among the newly diagnosed patients who had underwent liver biopsies，the mean level of serum alanine aminotransferase（ALT）in 22 patients with AIH was（565.3±482.9）U/L，significantly higher than in 5 patients with PBC[（75.5±25.0）U/L，P＜0.05）]；the mean level of serum IgM in patients with AIH was（1.63±0.8）g/L，significantly lower than in patients with PBC[（4.49±1.2）g/L，P＜0.05]；The early diagnosis of AILD patients was difficult，and liver biopsy was the common cause of hospitalization in the newly diagnosedpatients.Therewereavarietyofreasonsforhospitalization，amongwhichcirrhosiscomplications accounted for the majority.The treatment programs were more individualized.ConclusionsThe conditions of the hospitalized patients with AILD are often complex，criticall and difficult in diagnosis and therapy.Liver biopsies is important and valuable for the diagnosis of AILD.

Autoimmune liver diseases；Clinical features；Liver biopsy；Therapy

241001安徽省蕪湖市皖南醫學院附屬弋磯山醫院消化內科（劉少鋒）；上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科/上海市消化病研究所（馬雄）

劉少鋒,男，38歲，醫學碩士，主治醫師。主要從事肝膽胰疾病的臨床診治研究。E-mail:lllfff.student@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.016