拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

張淑娥

·短篇論著·

拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

張淑娥

目的觀察拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎96周的療效，以探討理想的初始抗病毒治療方案。方法選擇HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者86例，隨機分為單藥治療組44例和聯合治療組42例，分別給予恩替卡韋或拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，觀察96 w的療效。結果在96 w治療結束時，恩替卡韋治療患者ALT復常率、血清HBV DNA陰轉率和HBeAg陰轉率分別為95.5%、84.1%和38.6%，而聯合治療患者則分別為88.1%、42.9%（P＜0.05）和31.0%；兩組均無患者血清HBsAg轉陰。兩組均未發生嚴重的不良反應。結論應用恩替卡韋單藥治療對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎初始抗病毒治療在96 w時的病毒學應答率顯著優于拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療。

慢性乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；治療

HBV在人體持續復制可進展為肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌[1，2]。HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者處于病毒復制活躍期，具有較強的傳染性[3]。核苷和核苷酸類藥物因具有明確的病毒抑制、服用方便及安全性高等特點，被廣泛應用于CHB患者的臨床治療，并收到滿意的效果。但隨著治療經驗的不斷積累，單純應用拉米夫定的耐藥問題和阿德福韋酯療效較差的不足逐漸顯現。如何選擇高效低耐藥的抗病毒方案成為CHB患者治療的關鍵。為探索HBeAg陽性CHB初始抗病毒治療方法，為CHB患者制定更加有效的核苷（酸）類似物抗病毒治療方案提供充分的依據，我們應用恩替卡韋單藥與拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療HBeAg陽性CHB患者，對其臨床療效進行了觀察，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 病例來源所有病例均為2010年1月至2013年2月在我科住院的CHB患者86例，男70例，女16例；年齡18～65歲，平均年齡（31.27±11.09）歲。臨床診斷符合中國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的診斷標準。患者血清HBV DNA≥1×105拷貝/毫升，HBsAg陽性≥6個月，HBeAg陽性，HBeAb陰性，血清2 ULN≤ALT≤10ULN，均未接受過核苷（酸）類似物或干擾素治療。治療前均排除丙型、丁型肝炎或HIV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝細胞癌、失代償期肝病。將患者分為兩組，兩組患者年齡、性別、病情、治療前肝功能、凝血功能、HBV DNA水平經統計學比較，無顯著性差異，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者均同時給予護肝和降酶治療。單藥治療組給予恩替卡韋（施貴寶制藥公司）0.5 mg口服，1次/d；聯合治療組給予拉米夫定（葛蘭素史克公司）100 mg口服，1次/d，阿德福韋酯（葛蘭素史克公司）10 mg口服，1次/d，觀察96 w。

1.3 檢測方法采用美國ABI Step One Plus實時定量PCR分析儀檢測血清HBV DNA定量（中山達安，最低檢測下線為500拷貝/毫升）；采用日立7180全自動生化儀檢測血生化學指標（北京中生檢供試劑）；采用ELISA法檢測血清HBV標志物（上海科華生物工程股份有限公司試劑）。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料情況兩組患者性別、年齡、ALT和HBV DNA比較無統計學差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料（±s）的比較

表1 兩組患者基線資料（±s）的比較

男/女年齡（歲）ALT（U/L）HBV DNA（lg copies/ml）恩替卡韋18/431.27±11.09166.01±82.748.76±0.62聯合治療17/432.94±10.69125.66±61.628.80±0.62

2.2 兩組患者療效的比較在治療96 w結束時，兩組療效的比較見表2。

表2 兩組患者療效（%）的比較

2.3 不良事件兩組患者在治療過程中，無嚴重的不良反應發生，部分患者表現為輕度乏力、頭痛、惡心，其與用藥的關系尚難以確定。

3 討論

一般認為，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平與肝組織炎癥活動程度成正相關。抗病毒治療可以最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥、壞死及肝纖維化的發生，延緩和減少肝功能失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善患者的生活質量和延長生存時間[4]。目前，臨床用于治療CHB的核苷和核苷（酸）類藥物能有效抑制HBV DNA復制，使病毒載量下降或轉陰[5]，但仍不能徹底清除病毒，主要是由于病毒和宿主兩個方面的因素造成的。一方面，HBV復制的原始模板HBVcccDNA半衰期較長，難以消除，HBV復制速度極快，產生的病毒顆粒量非常大，加之HBV DNA聚合酶保真度低，缺乏校正機制，致使HBV具有一定的突變率。在抗病毒藥物壓力下使野生株受到抑制，但耐藥突變株增加。另一方面，大多HBeAg陽性伴低水平ALT升高患者存在免疫耐受現象，免疫清除能力低下，造成對治療藥物不應答，HBV持續低水平復制使病情不斷進展[6]。而而，一些效力中等、基因屏障低的藥物有較多的機會導致耐藥[7]，很難完成對HBV的長期抑制，從而影響抗病毒效果。LAM、ETV、ADV是國內常用的三種核苷（酸）類似物。LAM是第一個應用于臨床的核苷類藥物，可明顯抑制HBV復制，且作用迅速，無細胞、腎毒性，療效確切，但長期使用會出現極高耐藥性及病毒變異率。朱寶劍采用LAM聯合ADV治療LAM耐藥CHB患者，明顯提高了HBV DNA陰轉率、HBeAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清轉換率及ALT復常率[8]。ETV是新一代抗HBV藥物，為鳥嘌呤核苷類似物。它對HBV的復制有很強的抑制作用。體外試驗表明[9]，ETV能夠抑制HBV聚合酶的啟動、反轉錄和DNA依賴的DNA合成3個作用環節，因此有較強的抗病毒活性。Sherman[10]在針對HBeAg陽性CHB患者的三期臨床研究中，采用ETV（0.5 mg/d）治療拉米夫定治療失效的患者，結果19%患者HBV DNA低于檢測下限，8%患者出現HBeAg血清學轉換，61%患者ALT水平恢復到正常值。

本文應用恩替卡韋單藥治療與拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者86例，比較HBV DNA陰轉率，結果單藥治療組為84.1%，聯合治療組為42.9%。因此我們認為，對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者，恩替卡韋的抗病毒效果優于拉米夫定聯合阿德福韋酯。同時，以上結果還顯示：恩替卡韋雖能增加抗病毒作用，但并不增加HBeAg和HBsAg轉陰或血清轉換率。即沒有獲得可靠的停藥終點。慢性乙型肝炎患者抗病毒治療應根據患者病情，給予個體化的治療方案。目前，大多數傳染病學專家主張長時間治療，尚無明確的治療終點。恩替卡韋單藥與拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療慢性乙型肝炎是否會產生耐藥，有待進一步觀察和監測。

[1]LiawYF.On-treatmentoutcomeprediction and adjustment during chronic hepatitis B therapy：nowandfutureAntivir Ther，2009，14:13-22.

[2]AhnSH，KweonYO，PaikSW，et al.Telbivudine in combinatinewithadefovirversusadefovirmonotherapyin HBeAg-positive，lamivudine-resistantchronichepatitisB. Hepatol Int，2011，12:448-451.

[3]伍思國，李耀才，楊智娟，等.拉米夫定抗乙肝轉移因子和強肝膠囊治療慢性乙型肝炎的療效觀察.實用肝臟病雜志，2006，9（2）:84-86.

[4]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[5]斯崇文.對當前慢性乙型肝炎抗病毒治療的看法.中華傳染病雜志，2005，23（2）：73-74.

[6]LiawYF，Leung N，KaoJH，et al.Asian-pacificconsensus statementonthemanagementofchronichaepatitisB:a 2008update.LiverInt，2008，2（3）:263-283.

[7]ZoulimF，ButiM，LokAS.Antiviral-resistantheaptitisB virus:Canwepreventthemonsterfromgrowing.JViral Hepat，2007，14（supp 1）:S29-36.

[8]朱寶劍.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床研究.中國醫師進修雜志，2010，33：22-24.

[9]Seifer M，Hamatake RK，Colonno RJ，etal.ln vitro inhibition of hepadnavirus polymerases by the triphosphatesofBMS-200475 and lobucavir.Antimicrob Agents Chemother，1998，42：3200-3208.

[10]Sherman M，Yurdayin C，Sollano J，et al Entecavir for treatment oflamivudine-refractory，HBeAg-positivechronichepatitisB. Gastroenterology，2006，130：2039.

（收稿：2014-04-30）

（校對：陳宗炳）

Comparison of efficacy and safety of entecavir to lamivudine and adefovir combination in treatment of patients with HBeAg-positive hepatitis B

Zhang Shue.Third People’s Hospital，Jiaozuo 454172，Henan Province，Chine

Hepatitis B；Entecavir；Lamivudine；Adefovir；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.020

454172河南省焦作市第三人民醫院三病區

張淑娥，女，49歲，副主任醫師。主要從事肝病的診斷與治療學研究。E-mail:zse3923133@126.com