多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物注射液和銀杏葉提取物治療阿爾茨海默病的療效評(píng)價(jià)

王吉，胡智，申明達(dá)，翟鑫，李勇，杜凱音，王津，陳春雷，張寶和

（解放軍海軍總醫(yī)院干部保健科，北京 100037）

多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物注射液和銀杏葉提取物治療阿爾茨海默病的療效評(píng)價(jià)

王吉，胡智，申明達(dá)，翟鑫，李勇，杜凱音，王津，陳春雷，張寶和

（解放軍海軍總醫(yī)院干部保健科，北京 100037）

目的評(píng)價(jià)鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物注射液和銀杏葉提取物對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能、日常行為功能障礙的改善作用。方法收集132例患者隨機(jī)分為2個(gè)組，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組66例（聯(lián)合治療組），鹽酸多奈哌齊治療組66例（鹽酸多奈哌齊組），2個(gè)組年齡、性別及病情等一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者分別在治療前、治療后3、6、12個(gè)月進(jìn)行簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)MMSE量表、日常生活功能ADL量表的測(cè)評(píng)。治療前、治療中和治療結(jié)束后均檢測(cè)肝腎功和心電圖。結(jié)果鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組治療阿爾茨海默病患者3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后，認(rèn)知功能的改善和行為能力的改善均明顯好于鹽酸多奈哌齊治療組（P＜0.01）。結(jié)論鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物聯(lián)合應(yīng)用改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能和行為能力的效果優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊，且無明顯副作用。

阿爾茨海默病；膽堿酯酶抑制劑；銀杏素

大量研究認(rèn)為阿爾茨海默病（AD）與腦微血管病變密切相關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、高血壓、冠心病、糖尿病等均能增大AD的患病風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重度［1-2］。目前發(fā)現(xiàn)選擇性中樞膽堿酯酶抑制劑對(duì)AD治療效果并不十分理想。本研究觀察了鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物聯(lián)合治療阿爾茨海默病的臨床效果，希望為臨床老年性癡呆的治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例2008年7月至2012年5月在解放軍總醫(yī)院門診或住院的患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）60歲以上，男女不限；（2）Hachinski評(píng)分＜4分，排除血管性癡呆；（3）漢密爾頓抑郁量表＜17分，排除抑郁癥。老年性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)：用簡(jiǎn)易智能

量表（MMSE）檢查，評(píng)分在正常值以下，影像學(xué)頭顱CT或頭顱MR正常，可診斷。MMSE評(píng)分：滿分為30分，文盲得分≤17分為有老年性癡呆，小學(xué)文化得分≤20分為有老年性癡呆，中學(xué)及以上文化≤24分為有老年性癡呆；＜5分者不入選本實(shí)驗(yàn)。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) （1）意識(shí)障礙；（2）伴有影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如嚴(yán)重的Parkinson病）；（3）嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、腦出血、腦血栓、嚴(yán)重的冠心病、嚴(yán)重的肝腎功能損害、嚴(yán)重的糖尿病、嚴(yán)重聽力及視力障礙；（4）入院前持續(xù)存在言語障礙等影響對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估的疾病；（5）嚴(yán)重的腦瘤或腦手術(shù)史及外地居住者。

1.3 治療方法 入選132名患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為A、B兩組：A組在常規(guī)應(yīng)用鹽酸多奈哌齊基礎(chǔ)上聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組（聯(lián)合治療組）66例，鹽酸多奈哌齊（日本衛(wèi)才藥廠產(chǎn)）5 mg，口服，每日1次，連續(xù)服藥3個(gè)月；腦蛋白水解物注射液（CL，奧地利依比威大藥廠產(chǎn)）30 mL，加入0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)使用15 d，同時(shí)銀杏葉提取物注射液（德國(guó)威瑪舒培博士藥廠產(chǎn)）70 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜脈滴注，連續(xù)使用15 d后繼續(xù)口服銀杏葉提取物片，2片，3次／d，連續(xù)治療12個(gè)月，其中腦蛋白水解物注射液及銀杏葉提取物注射液的治療每3個(gè)月治療1次，共4次。B組單用鹽酸多奈哌齊治療組（鹽酸多奈哌齊組）66例，鹽酸多奈哌齊5mg，口服，每日1次，連續(xù)服藥12個(gè)月。兩組患者分別在治療前，治療后3、6、12個(gè)月進(jìn)行MMSE量表、ADL量表的測(cè)評(píng)。治療前、治療中和治療結(jié)束后均檢測(cè)肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖。研究過程中聯(lián)合治療組脫落3例，鹽酸多奈哌齊組脫落2例，其余患者均完成試驗(yàn)研究。兩組年齡、性別及病情等一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 療效評(píng)定 （1）以簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢測(cè)患者治療前后的認(rèn)知功能（定向力、記憶力、計(jì)算力、語言能力、視空間及運(yùn)用能力等），以增分率判斷療效，顯效：增分率＞20%；有效：增分率＞12%；無效：增分率＜12%；（2）臨床癡呆程度量表（CDR）檢測(cè)患者的癡呆程度；（3）以日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）檢測(cè)患者生活自理能力，以分值評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)量資料比較采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療對(duì)老年性癡呆認(rèn)知功能的改善 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后，認(rèn)知功能的改善明顯好于鹽酸多奈哌齊治療組，見表1。

表1 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆MMSE評(píng)分變化（±s，分）

表1 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆MMSE評(píng)分變化（±s，分）

注：鹽酸多奈哌齊組治療前后比較，aP＜0.05，cP＜0.01；兩組間比較，bP＜0.05，dP＜0.01

個(gè)月后鹽酸多奈哌齊組66 15.5±3.5 17.7±2.7a19.1±1.6c20.0±2.1組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后治療12 c聯(lián)合治療組66 15.3±3.7 18.9±2.3b21.1±1.8d22.4±2.6d

2.2 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療對(duì)老年性癡呆行為能力的改善 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療組在治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后，行為能力的改善明顯好于鹽酸多奈哌齊治療組，見表2。

表2 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆ADL評(píng)分變化（±s，分）

表2 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆ADL評(píng)分變化（±s，分）

注：鹽酸多奈哌齊組治療前后比較，aP＜0.05，cP＜0.01；兩組間比較，bP＜0.05，dP＜0.01

個(gè)月后鹽酸多奈哌齊組66 48.1±6.2 46.6±5.3a44.6±5.4c42.9±6.2組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后治療12 c聯(lián)合治療組66 47.9±6.4 45.4±6.3b42.8±4.8d39.6±5.9d

2.3 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆對(duì)認(rèn)知功能的療效 鹽酸多奈哌齊聯(lián)合腦蛋白水解物和銀杏葉提取物治療老年性癡呆12個(gè)月后對(duì)認(rèn)知功能的療效的比較，顯效率和總有效率皆明顯高于單用鹽酸多奈哌齊組，見表3。

表3 兩組患者治療后認(rèn)知功能療效比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療前、治療中、治療后對(duì)肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖的檢查均無明顯變化，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

鹽酸多奈哌齊是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一種可逆的、相對(duì)特異性乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI），選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的降解，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，從而加強(qiáng)了膽堿能作用，通過擬膽堿機(jī)制增加大腦皮層膽堿水平，能有效治療輕中度老年性癡呆［3-5］改善AD患者的認(rèn)知功能障礙。腦蛋白水解物注射液是一種豬腦蛋白水解提取物，對(duì)神經(jīng)發(fā)育有調(diào)節(jié)作用，可以影響神經(jīng)細(xì)胞的分化，同時(shí)對(duì)軸索的伸展方向有影響，還能夠提高腦內(nèi)葡萄糖和氧，有助于腦功能恢復(fù)，對(duì)中樞膽堿能神經(jīng)元的存活及突起的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用［6］，有研究表明腦蛋白水解物注射液能夠提高葡萄糖通過血腦屏障的量，長(zhǎng)期應(yīng)用腦蛋白水解物注射液能夠顯著降低腦內(nèi)乳酸水平，提高患者的警覺程度，改善注意力和記憶力，有助于改善AD患者的記憶、智力和認(rèn)知能力［7-10］。銀杏葉提取物為第四代銀杏提取劑，含有24%銀杏黃銅苷，6%的帖類，具有多方面的生物效應(yīng)，能調(diào)節(jié)血流量、清除自由基、拮抗血小板源衍生物（PAF）、增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能以及改善血流動(dòng)力學(xué)狀況作用，能增強(qiáng)大腦血流最、降低大腦血管阻力，能影響腦的調(diào)節(jié)功能，增加海馬部位的M膽堿受體，可防止線粒體氧化應(yīng)激，使線粒體功能的改變減輕，改善與年齡相關(guān)的記憶力功能，能通過減輕B淀粉樣蛋白相關(guān)肽對(duì)膽堿能傳遞的抑制效應(yīng)而產(chǎn)生抗遺忘作用［11-13］。

鹽酸多奈哌齊對(duì)AD的治療療效肯定，但不能令人十分滿意，在應(yīng)用鹽酸多奈哌齊治療AD的基礎(chǔ)上再利用銀杏葉對(duì)腦血管、腦代謝的特有功能，結(jié)合營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、促進(jìn)腦代謝藥物施普善，在改善患者的智力、生活能力、記憶等方面均有比較明確的療效，治療效果明顯優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊，且在使用過程中未發(fā)生不良反應(yīng)。但由于銀杏葉提取物及腦蛋白水解物注射液需要靜脈給藥，給患者帶來一定不便。

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The effect of donepezil combined with cerebrolysin and ginkgo biloba on alzheimer＇s disease

WANG Ji，HU Zhi，SHEN Mingda，ZHAIXin，LIYong，DU Kaiyin，WANG Jin，CHEN Chunlei，ZHANG Baohe（Cadre Department of Health Care，PLAGeneral Hospital of Navy，Beijing 100037，China）

ZHANG Baohe，Email：zbh129778＠sina.com

ObjectiveTo investigate the effect of Donepezil combined with Cerebrolysin（CL）and Ginkgo biloba（Egb761）in the treatment of aged patientswith Alzheimer＇s disease on cognitive function and behavioral disorders.MethodsA total of132 patientswith Alzheimer＇s disease were collected and random ly divided into 2 groups：Donepezil combined with Cerebrolysin（CL）and Ginkgo biloba（Egb761）group（combined treatment group，n＝66），Donepezil group（n＝66）.MMSE Scale and ADL Scale of2 groupswere assessed and compared before treatment and 3 months，6 months and 12 months after treatment.ResultsThe cognitive function and behavioral abilities in aged patients with Alzheimer＇s disease improved markedly（P＜0.01）in the combined group 3 months，6months and 12 months after treatment.ConclusionCombination of Donepezil with Cerebrolysin（CL）and Ginkgo biloba（Egb761）canmarkedly ameliorate the cognitive function and behavioral abilities in patientswith Alzheimer＇s disease with no obvious side effects.

Alzheimer disease；Cholinesterase inhibitors；Ginkgetin

R745.7

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.014

2013-06-10）

王吉，副主任醫(yī)師，Email：wanglaoji2008＠aliyun.com

張寶和，副主任醫(yī)師，Email：zbh129778＠sina.com