r PA治療急性期腦梗死的臨床研究

鄧 可 吳曉球

隨著老齡化的進程，目前腦梗死作為一種常見的腦血管病，嚴重威脅中老年人的生命和健康。現(xiàn)回顧性分析本科從2009～2012年采用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物溶栓治療急性期腦梗死42例，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月～2012年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院，腦梗死患者符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT／MRI確診，發(fā)病6 h內(nèi)，無出血等溶栓禁忌癥，NIHSS≥4分的急性期腦梗死患者42例，其中男24例，女18例，年齡43～84（65.19±10.02）歲，入院前確診有高血壓病史者27例（64%）、2型糖尿病者7例（17%）、冠心病病史18例（43%），其中房顫病史10例（24%）、既往有腦梗死病史10例（24%），長期吸煙16例（38%）、長期飲酒10例（24%）。

1.2 溶栓治療 根據(jù)家屬意愿簽字同意后給予不同劑量重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物（瑞替普酶 商品名為瑞通立，由山東東阿阿膠股份有限公司生產(chǎn)）靜脈溶栓治療，具體用法如下：首次以r PA總量10%溶于10 ml生理鹽水3 min快速靜脈推注，其后將剩余90%加入100 ml生理鹽水靜脈泵入，溶栓時間控制在1 h內(nèi)。溶栓后根據(jù)病情復(fù)查頭部CT排除出血后予常規(guī)拜阿司匹林0.1口服，酌情使用甘露醇抗腦水腫，苯磺酸氨氯地平控制血壓、胰島素降糖治療，控制血壓在160／90 mm Hg左右，空腹血糖控制在6～9 mmol／L。

1.3 療效評定標準 溶栓后24 h及溶栓后7 d的神經(jīng)功能改變用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），并進行臨床療效判定和觀察藥物不良反應(yīng)。出院后隨訪3個月來評估中期效果。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)采用SPSS 13.0軟件包進行。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；其中NIHSS評分呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)進行描述，對比采用非參數(shù)秩檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。采用Logistic回歸模型判斷溶栓成功危險因素作用的大小，分別計算各自的比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 標準劑量和低劑量組患者的特點 在42例患者中分標準劑量（0.9 mg／Kg）和低劑量組（0.6 mg／Kg），其中24例（57%）采用標準劑量，其余采用低劑量組，采用低劑量組的原因主要為患者家屬擔心出血風險。兩組患者僅在性別構(gòu)成上差異明顯（P＜0.05）（表1）。

表1 標準劑量和低劑量組患者的特點

表2 標準劑量和低劑量組對凝血功能的影響

表3 本研究與SITS－MOST，NINDS，TTT－AIS比較

表4 患者接受標準劑量和低劑量的rPA的治療結(jié)果之間的比較

2.2 不同劑量對凝血功能的影響 不同劑量溶栓前INR、PT、APTT、TT、FIB比較無差異。除低劑量組溶栓前后APTT比較無顯著性差異外（P＝0.951），相同劑量溶栓前后其他凝血指標（INR、PT、TT、FIB）均有明顯差異（P＜0.05），同時標準劑量組溶栓后APTT顯著高于低劑量組溶栓后APTT（P＝0.028）（表2）。

2.3 安全性與療效 溶栓的安全性與療效與SITS－MOST，NINDS，TTT－AIS比較見表3，本研究的SICH、3月內(nèi)病死率、24h的NIHSS評分改善情況與其他研究均無明顯差異。

單因素分析顯示溶栓前APTT（OR＝1.323，95%CI：1.036～1.690，P＝0.025）與SICH 相關(guān)。多元回歸分析顯示溶栓前APTT（OR＝1.350，95%CI：1.050～1.36，P＝0.019）與SICH 相關(guān)，而年齡≥65歲、性別、劑量、糖尿病史、高血壓病史及溶栓前血壓、血糖值及啟動溶栓時間均與SICH無關(guān)。

2.4 不同劑量的療效 在不同劑量的一般資料比較中，除性別差異外，其他基本數(shù)據(jù)是相似的（表1）。不同劑量組的SICH發(fā)生率，入院時NIHSS、溶栓后24 h NIHSS及3月內(nèi)病死率等無明顯差異（P＞0.05）（表4）。

3 討 論

在我國腦梗死是常見病、多發(fā)病。急性缺血性腦卒中的治療方法有溶栓治療、抗凝治療、抗血小板聚集治療等。至今為止溶栓治療作為急性缺血性腦卒中最佳的干預(yù)，并已被證明是一個更好的已知的唯一有效的替代阿司匹林的治療方案［1］。急性缺血性腦卒中基線［2］NIHSS評分5～24分的患者，溶栓患者的結(jié)局顯著好于非溶栓患者。一些隨機對照試驗表明，對于發(fā)病3h內(nèi)的急性腦梗死患者，采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt PA）治療是比較安全，有效的［3，4］。另外一些觀察性研究同樣證實rtPA治療是安全，有效的治療［5，6］。本研究通過與SITSMOST，NINDS，TTT－AIS等研究的結(jié)果比較，在SICH發(fā)生率、3月內(nèi)病死率及24 h的NIHSS評分改善比較無明顯差異，說明本院采用rPA溶栓安全、有效。

腦出血仍然是rtPA治療最可怕的副作用［7］。導(dǎo)致出血的原因很多，目前主要認為糖尿病史或血糖高水平、NIHSS評分、CT影像學表現(xiàn)［8］、年齡≥70歲及使用標準劑量［9］等與癥狀性腦出血呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)r PA對凝血功能影響很大，劑量越大對凝血功能影響越大，其中標準劑量組對APTT影響最為明顯。通過對42例使用rPA溶栓的患者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)凝血功能的APTT異常與SICH相關(guān)，其原因是r PA使用后消耗了大量的纖維蛋白。因此，在溶栓時應(yīng)嚴格把握凝血功能所有數(shù)值，并及時動態(tài)觀察，必要時使用較低劑量，避免出血發(fā)生。補充纖維蛋白原能否對抗r PA帶來的出血有待研究。Nakagawara J等研究發(fā)現(xiàn)使用0.6 mg／kg同樣能帶來溶栓獲益［10］。同時本研究顯示不同劑量間溶栓效果無明顯差別。綜上所述，為減少SICH建議使用較低劑量。

Sandercock等在通過對4.5～6 h內(nèi)使用標準rt－PA的安全性評估后，認為溶栓能給患者獲益［11］。多因素分析顯示溶栓時間是否超過4.5 h與發(fā)生SICH無關(guān)。鑒于急性缺血性腦卒中溶栓患者的結(jié)局顯著好于非溶栓患者，因此是否擴大溶栓時間窗值得進一步研究。

總之r PA溶栓治療對于符合條件的急性期腦梗死患者是安全和有效的，本研究樣本量偏小，應(yīng)該進一步擴大樣本量研究。同時加強溶栓監(jiān)測，進一步減少SICH的發(fā)生。

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10 Nakagawara J，Minematsu K，Okada Y，et al.Thrombolysis with 0.6 mg／kg intravenous alteplase for acute ischemic stroke inroutine clinical practice：the Japan post－Marketing Alteplase Registration Study （J－MARS）.Stroke，2010，41（9）：1984－1989.

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