血清胱抑素C與冠心病病情及再發(fā)心血管事件的臨床研究

童文玲，孫全格，趙 磊，高紅梅，王 潞，黃 文，官檬檬，侯徽萍

（武警山東總隊(duì)醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014）

血清胱抑素C與冠心病病情及再發(fā)心血管事件的臨床研究

童文玲，孫全格，趙 磊，高紅梅，王 潞，黃 文，官檬檬，侯徽萍

（武警山東總隊(duì)醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014）

目的 觀察血清胱抑素 C（Cystatin C，CysC）與冠心病患者病情發(fā)展及臨床預(yù)后的關(guān)系。方法 選取175例疑似冠心病患者為研究對(duì)象，將147例確診為冠心病患者納入觀察組，28例非冠心病患者納入對(duì)照組，比較兩組患者CysC水平差異。將觀察組分為穩(wěn)定性心絞痛（SA），不穩(wěn)定性心絞痛（UA）和急性心梗（AMI）三個(gè)亞組，比較CysC水平以及 Gensini積分的差異；隨訪1年，比較高 CysC亞組和低CysC亞組兩亞組患者心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組 CysC水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），SA亞組、AMI亞組 CysC水平無顯著差異，均顯著低于UA亞組；SA亞組與UA亞組Gensini積分無顯著差異，均顯著低于AMI亞組；觀察組CysC水平與Gensini積分無相關(guān)性（P＞0.05）。觀察組147例患者均完成1年隨訪，高 CysC亞組患者隨訪期間心血管事件發(fā)生率顯著高于低CysC亞組（P＜0.05）。結(jié)論 冠心病患者 CysC水平升高，AMI急性期 Cys C水平會(huì)降低，其水平與Gensini積分無相關(guān)性，高水平 CysC患者再發(fā)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高。

胱抑素 C；冠心病；冠狀動(dòng)脈造影

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是多病因的疾病，即多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所致，已肯定的危險(xiǎn)因素有年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等。胱抑素C（cystatin C）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達(dá)于所有的有核細(xì)胞，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護(hù)細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。以往的研究認(rèn)為它是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率（GFR）的敏感指標(biāo)［1-2］，但近年來研究表明，Cys C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與調(diào)控半胱氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶活性，從而維持細(xì)胞外基質(zhì)降解和再生的動(dòng)態(tài)平衡，與炎性因子共同參與細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管壁重構(gòu)等，是引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一［3］。本研究通過觀察冠心病患者體內(nèi) Cys C水平，分析其表達(dá)與病情發(fā)展及臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2012年6月我科擬診為“冠心病”患者為研究對(duì)象，排除腎功能不全或嚴(yán)重腎臟疾病造成腎小球?yàn)V過率低于 90 mL·min-1·1.73m-2，（MDRD公式計(jì)算），腦卒中、心力衰竭、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、感染性以及自身免疫性疾病患者。入選患者自發(fā)病到入院均在48 h以內(nèi)，均有完整的臨床資料，并完善冠狀動(dòng)脈造影等相關(guān)檢查，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《心血管病治療指南和建議》中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果提示左主干、左前降支、右冠狀動(dòng)脈、回旋支等主要血管中至少有 1支內(nèi)徑狹窄面積超過50%，將 147例確診為冠心病的患者納入觀察組，28例胸痛、心前區(qū)不適，可排除冠心病的患者納入對(duì)照組。

1.2 標(biāo)本采集 所有患者均在入院 24 h內(nèi)采集空腹肘靜脈血，根據(jù)免疫比濁法檢測(cè)血清Cys C水平，采用日本 Olympus公司全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購(gòu)自北京利德曼公司，所有步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作，檢測(cè)范圍為 0.60 ～1.55 mg·L-1。甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿素氮（Bun）、肌酐（Cr）等實(shí)驗(yàn)室檢查均在本院檢驗(yàn)中心完成，所有操作符合實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 研究方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)并比較觀察組和對(duì)照組患者 Cys C以及血脂、肌酐、尿素氮等差異。依據(jù)病情將觀察組患者分為穩(wěn)定性心絞痛（SA），不穩(wěn)定性心絞痛（UA）亞組和急性心梗（AMI）三個(gè)亞組，比較 CysC水平以及 Gensini積分。觀察組患者依據(jù) Gensini積分標(biāo)準(zhǔn)用定量冠狀動(dòng)脈造影分析方法（QCA法）分析病變狹窄程度，狹窄面積為 25%、50%、75%、90%、99%、100%分別記1、2、4、8、16、32分；冠狀動(dòng)脈主干支所占系數(shù)分別為：左主干 5分；近、中、遠(yuǎn)段前降支分別為2.5、1.5、1分；回旋支近、遠(yuǎn)段為 2.5、1分，鈍緣支1分；第一、二對(duì)角支為1、0.5分；近、中、遠(yuǎn)段右冠支，后降支均為1分。各段系數(shù)乘以狹窄程度，然后計(jì)算各狹窄段總分即為冠狀動(dòng)脈狹窄程度的 Gensini積分。以觀察組 CysC水平中位數(shù)為分界，將該組患者分為高 CysC亞組和低CysC亞組，隨訪1年，比較兩亞組患者心血管事件發(fā)生情況，主要心血管事件包括心肌梗死、心源性猝死、再發(fā)心絞痛、腦卒中等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 研究數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，t檢驗(yàn)分析差異性，預(yù)后不良事件的比較采用 χ2檢驗(yàn)，以 P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組一般情況、CysC以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較 見表1。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，觀察組CysC水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組患者性別，平均年齡，BMI，吸煙史，冠心病家族史，高血壓、糖尿病，BUN，Cr，TC，TG，HDL，LDL水平無顯著差異（P＞0.05）。

表1 觀察組與對(duì)照組一般情況、CysC以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

2.2 觀察組 SA、UA、AMI亞組 CysC、Gensini評(píng)分的比較

見表2。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影血管病變情況評(píng)估，65例患者納入 SA亞組，27例納入 UA亞組，55例納入AMI亞組。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，SA亞組、AMI亞組 CysC水平無顯著差異，兩亞組均顯著低于UA亞組；SA亞組與UA亞組 Gensini積分無顯著差異，兩亞組均顯著低于 AMI亞組；觀察組中 CysC水平與 Gensini積分無相關(guān)性（P＞0.05）。

表2 觀察組SA、UA、AMI亞組 CysC、Gensini評(píng)分的比較

2.3 觀察組中高 CysC亞組與低 CysC亞組隨訪期間發(fā)生心血管事件的比較 見表3。觀察組血清Cys C的中位數(shù)水平為1.01 mg·L-1，將 62例 CysC水平低于 1.01 mg·L-1患者納入低CysC亞組，85例高于 1.01 mg·L-1患者納入高CysC亞組，147例患者均完成1年隨訪，遵醫(yī)囑治療，無脫失病例。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，高 CysC亞組患者隨訪期間心血管事件發(fā)生率顯著高于低 CysC亞組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 觀察組中高 CysC亞組與低 CysC亞組隨訪期間發(fā)生心血管事件的比較

3 討論

既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥、高血壓、糖尿病、年齡、性別、高同型半胱氨酸血癥、高敏 C反應(yīng)蛋白等均為冠心病的危險(xiǎn)因素，而 CysC與上述危險(xiǎn)因素均有一定的相關(guān)性［4］。分子生物學(xué)研究認(rèn)為 CysC在心肌缺血等病理狀態(tài)下 表達(dá)水平升高，并可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞及組織蛋白酶的活性；另外，CysC還參與炎癥過程，可影響粒細(xì)胞的吞噬與趨化功能。本次研究中兩組患者性別，平均年齡，BMI，吸煙史，冠心病家族史，高血壓、糖尿病，BUN，Cr，TC，TG，HDL，LDL水平無顯著差異，而觀察組CysC水平顯著高于對(duì)照組，說明排除其他高危因素的影響，冠心病患者 CysC水平顯著高于非冠心病患者，提示CysC與冠心病的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，與其他學(xué)者研究相符［5］。

根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影血管病變情況評(píng)估，我們進(jìn)一步分析血清 CysC水平在 SA、UA、AMI等不同病情患者中的差異，結(jié)果提示 UA亞組、AMI亞組 CysC水平無顯著差異，兩亞組均顯著高于 SA亞組；SA亞組與 UA亞組 Gensini積分無顯著差異，兩亞組均顯著低于 AMI亞組，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)觀察組CysC水平與Gensini積分無相關(guān)性。上述結(jié)果說明Cys C水平在不同病情冠心病患者中存在一定的差異，隨血清 Cys C升高，冠心病的臨床癥狀有加重趨勢(shì)，但 AMI亞組CysC水平較 SA亞組和 UA亞組下降，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究相似［6-7］。但也有學(xué)者認(rèn)為 AMI患者 CysC水平較SA、UA患者顯著升高，出現(xiàn)這種差異的原因可能與我們采集血清樣本時(shí)間有關(guān)，本次研究均在入院 24 h內(nèi)，屬于急性期，因斑塊不穩(wěn)定、炎性因子、同型半胱氨酸水平升高，誘發(fā)斑塊組織蛋白酶高水平表達(dá)，引起CysC水平大幅下降，且炎性細(xì)胞及相關(guān)炎性因子可抑制CysC表達(dá)，有學(xué)者指出 CysC水平降低可觸發(fā)斑塊破裂［8］，但目前尚不清楚冠心病患者 AMI急性期與 CysC下降的關(guān)系，CysC降低是否為急性心血管事件病理過程中的負(fù)向急性期反應(yīng)，尚需進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為冠心病患者 Gensini積分與 CysC水平存在相關(guān)性，本研究結(jié)果認(rèn)為Gensini積分與 CysC水平無關(guān)，但與冠心病患者再發(fā)心血管事件有關(guān)，可能與 Cys C水平與冠脈內(nèi)粥樣斑塊的負(fù)荷有關(guān)，與冠脈狹窄嚴(yán)重程度無關(guān)［9］。

我們?cè)陔S訪中發(fā)現(xiàn)，高CysC亞組患者隨訪期間心血管事件發(fā)生率顯著高于低 CysC亞組，國(guó)內(nèi)學(xué)者檢測(cè)200例冠心病患者 CysC水平并隨訪1年，Cys C水平在最高四分位數(shù)水平（＞5.4 mg·L-1）患者 1年內(nèi)發(fā)生冠心病不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位數(shù)水平（＜1.8 mg·L-1）患者的 7.93倍［10］。Manzano-Fernández S等［11］研究發(fā)現(xiàn)，非 ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者 Cys C升高可增加心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)可提高GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)能力。因此，臨床上對(duì)于高 CysC水平的冠心病患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，密切關(guān)注病情的變化，盡早進(jìn)行干預(yù)，避免或降低心源性死亡等不良事件發(fā)生。

綜上所述，Cys C在冠心病非急性期表達(dá)較穩(wěn)定，在急性期表達(dá)降低，其表達(dá)水平與病情發(fā)展相關(guān)的特征有可能有利于臨床診治，可作為診斷、評(píng)估病情進(jìn)展及預(yù)后的重要指標(biāo)，但冠心病與 Cys C表達(dá)水平的關(guān)系還需要更深入的研究，進(jìn)一步闡述其確切的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制。

［1］ 陳正徐，王 莉，李 曼.血、尿胱抑素C在糖尿病腎病早期檢測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15（10）：1272-1273.

［2］ 李海新，房大明，董永雙，等.同型半胱氨酸聯(lián)合血清胱抑素 C檢測(cè)在糖尿病腎病早期診斷中的價(jià)值［J］.河北醫(yī)藥，2013，35 （5）：711-712.

［3］ 孫 磊，楊志健，賈恩志.冠心病患者血清胱抑素 C水平及其影響因素分析［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2011，19（12）：1024-1028.

［4］ 湯 陽，王洪巨.胱抑素C與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2011，32（2）：233-235.

［5］ 黃紹湘，范文靜，屈順林.胱抑素C在心血管疾病中的作用［J］.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2011，19（2）：165-168.

［6］ 葛長(zhǎng)江，任 芳，呂樹錚，等.血漿胱抑素 C對(duì)冠心病的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（3）：273-276.

［7］ Dzielinska Z，Januszewicz A，Wiecek A，et al.Reduced kidney function estimated by cystatin C and clinical outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease：association with homocysteine and other cardiovascular risk factors［J］.Kidney Blood Press Res，2010，33（2）：139-148.

［8］ Wang J，Sim AS，Wang XL，et al.Relations between markers of renal function，coronary risk factors and the occurrence and severity of coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2008，197（2）：853-859.

［9］ 李 慶，王聰霞 ，董 新 ，等.血清胱抑素C、高敏 C反應(yīng)蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的關(guān)系［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，33（1）：43-47.

［10］吳梅芳，林麗明，許開祖，等.血漿胱抑素C對(duì)冠心病的預(yù)后價(jià)值評(píng)估［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（3）：69-71.

［11］Manzano-Fernández S，López-Cuenca A，Januzzi JL，et al.Usefulness of β-trace protein and cystatin C for the prediction of mortality in non ST segment elevation acute coronary syndromes［J］.Am J Cardiol，2012，110（9）：1240-1248.

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.044

2013-07-23，

2013-08-21）