唑來磷酸治療乳腺癌骨轉移的臨床研究

徐鑫

[摘要] 目的 探討唑來磷酸治療乳腺癌骨轉移的療效和不良反應。方法 選取2009年1月～2013年1月100例乳腺癌骨轉移患者，按隨機數字表均分為兩組。對照組予帕米磷酸二鈉，研究組予唑來磷酸，兩組聯合放化療治療。治療6個月后，觀察兩組療效及不良反應等。 結果 研究組疼痛情況、體力狀況、骨轉移病灶發生情況均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。骨骼相關事件及不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 唑來磷酸治療乳腺癌骨轉移有較好的臨床療效，能有效緩解疼痛，提高日常生活質量，降低骨轉移病灶發生率，骨骼相關事件及不良反應發生率較低。

[關鍵詞] 唑來磷酸；骨轉移瘤；乳腺癌

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）13-0151-03

乳腺癌是一種女性最常見的惡性腫瘤，近年來隨著社會環境、工作壓力等諸多因素的影響，發病率急劇上升，已經嚴重影響到中老年婦女健康，成為中老年婦女殺手之一。乳腺癌最常見的并發癥——腫瘤骨轉移，骨轉移率高達50%，主要轉移骨骼部位有脊椎、骨盆、股骨、脛腓骨干骺端。乳腺癌骨轉移臨床癥狀主要疼痛、病理性骨折、繼發性神經、運動功能障礙、脊髓壓迫、高血鈣等骨骼相關事件（skeletal-related event，SRESRE），嚴重影響患者的生活質量和生存期[1]。乳腺癌最常見的骨轉移并發癥是導致生活質量和生存期下降的主要原因[2]。主要表現為病理性骨折、功能障礙、重度骨痛、椎體轉移的脊髓壓迫、高血鈣等骨骼相關事件[3]。目前乳腺癌骨轉移主要療法包括放化療、放射性核素、雙磷酸鹽、止痛藥物等[4]。雙磷酸鹽對惡性腫瘤骨轉移具有較好的防治效果[5]。臨床目前使用的藥物主要為二代雙磷酸鹽類帕米磷酸二鈉和三代雙磷酸鹽類唑來磷酸（zoledronic acid），常用于惡性腫瘤骨轉移的治療及預防，兩種藥物各有利弊。本研究的目的在于評價兩者在治療乳腺癌骨轉移性疼痛方面的療效及安全性，為臨床用藥的選擇提供依據。近年來筆者采用唑來磷酸聯合化放療綜合治療乳腺癌骨轉移取得較好的療效，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取本院2009年1月～2013年1月收治的100例乳腺癌骨轉移患者，按隨機數字表法均分為研究組50例（隨訪失落4例，不納入統計范疇）和對照組50例（隨訪失落6例，不納入統計范疇），所有患者均為女性。療程6個月，隨訪6個月以上。所有患者均經手術切除標本病理證實或細胞學檢查證實為乳腺癌并經X片、CT、MRI、ECT等影像學檢查提示有腫瘤溶骨性或混合性骨破壞，并且有骨轉移病灶。主要骨轉移部位有脊椎、四肢骨干、骨盆、肋骨、顱骨等，并且伴有中重度骨痛。所有病例治療前1個月內均未接受相關雙磷酸鹽類藥物治療，KPS評分≥40分， 預計生存期>6個月。入組前未使用過放、化療或已停用≥4周，且均未應用過雙磷酸藥物治療。排除標準：嚴重心、肝、腎功能障礙者；不能自我評估疼痛程度者；雙磷酸鹽過敏者；不能配合治療者。兩組病例在年齡、性別、Kamofsky評分、病灶分布等方面均無統計學意義，具有可比性（P>0.05），見表1。本研究方案獲杭州師范大學附屬醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均同意參加本項研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 研究方法

對照組予60 mg帕米磷酸二鈉（深圳海王藥業生產，批號20100361）加入500 mL生理鹽水靜脈滴注，4 h內輸入，每4周1次，至少連續3個月。

研究組予4 mg唑來磷酸注射液（江蘇正大天晴藥業生產，批號20100045）加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，15～30 min內輸入，每4周1次，至少連續3個月。輸液過程中以恒定≤40滴/min滴速，滴注≥15 min，用藥前予250 mL生理鹽水靜滴補液。采用口服與靜脈補液相結合的水化方法，用藥前后3 d盡量多飲水，1 d飲水總量≥2000 mL，如無法口服則予0.9%氯化鈉靜滴。兩組按WHO癌癥疼痛三階梯止痛等方法治療。

1.3觀察指標及評價標準[6-8]

（1）日常活動能力采用評分標準：0級：活動能力完全正常，能從事較重的體力活動；1級：能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理。評價標準：顯效：活動能力改善≥2個級差；有效：活動能力改善≥1個級差；無效：活動能力改善<1個級差或不變或減退。（2）骨轉移病灶療效評價標準：進展（PD）：病灶增大或出現新病灶。無改變（NC）：病灶無變化。部分緩解（PR）：至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減低。完全緩解（CR）：至少4周影像學檢查所有病灶完全消失。（3）骨轉移性疼痛采用VRS分級法（主訴疼痛分級法）：0級：無痛；Ⅰ級：輕度疼痛，可耐受；Ⅱ級：中度疼痛，影響睡眠，需要服用止痛藥；Ⅲ級：重度疼痛，嚴重影響睡眠，可伴有植物神經紊亂或被動體位，需要止痛劑。顯效：疼痛分級下降2級；有效：疼痛分級下降1級；無效：疼痛分級無變化或上升。（4）生活質量評價： 采用Karnofsky評分標準，減少10分者為下降，無變化者為穩定，下降和穩定為無效；增加10分為改善（有效），增加20分者為顯著改善（顯效）。（5）毒副反應：按WHO毒性分級標準評定，觀察患者用藥后是否出現發燒、肌肉疼痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關事件等。

1.4 統計學分析

應用SPSS16.0統計軟件，不良反應和骨骼相關事件發生率為計數資料采用χ2檢驗，療效比較為等級資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

研究組生存質量改善、骨轉移病灶發生率、鎮痛效果、活動能力較對照組均有改善，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

由表3可看出，研究組不良反應（6/46）較對照組（17/44）明顯減少，差異有統計學意義（χ2=3.631，P=0.00<0.05）。研究組骨骼相關事件發生率（5/46）較對照組（15/44）明顯減少（χ2=4.265，P=0.00<0.05），差異有統計學意義。

表3 兩組不良反應和骨骼相關事件發生率比較

2.3 兩組安全性指標比較

兩組患者治療前后心率、血壓、心電圖等基本生命體征無明顯改變；研究組用藥后的主要副作用有惡心嘔吐、發熱、肝腎損傷，但均于水化治療大量補液和口服解熱鎮痛類藥物后3日內緩解。治療期間治療組發生骨折2例，對照組7例，其中脊柱骨折3例，髖關節骨折4例。研究組脊髓壓迫3例，對照組脊髓壓迫8例。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，轉移率和死亡率較高，嚴重影響中老年婦女健康。乳腺癌轉移部位以骨、肺、肝多見，骨骼是乳腺癌最常見的轉移部位。乳腺癌骨轉移并發癥主要是骨痛、病理性骨折等骨骼相關事件，從而引起生活質量降低，其病理多為溶骨性破壞。乳腺癌細胞釋放的破骨細胞激活因子可刺激破骨細胞的活性，引起破骨細胞吸收骨質，導致骨破壞，引起患者劇烈疼痛，嚴重影響患者的生存質量。目前， 針對惡性腫瘤骨轉移癥狀可通過化療、同位素內照射、內分泌等治療措施。乳腺癌骨轉移基本治療目標：緩解疼痛、恢復功能、預防或延緩骨骼相關事件發生、維持并提高生活質量，延長生存期[9]。

目前，乳腺癌骨轉移常規療法包括抗腫瘤治療（放化療）、靶向治療及雙膦酸鹽類等治療。雙磷酸鹽藥物廣泛應用于惡性腫瘤骨轉移的治療。雙磷酸鹽類藥物可附著在骨骼強磷灰石表面，取締了骨基質的焦磷酸鹽，能夠抑制破骨細胞的吸收，并大大降低了溶骨性損害。目前，雙磷酸鹽類藥物共有三代，帕米磷酸二鈉、唑來膦酸分屬第2、3代，是含氮的雙磷酸鹽，唑來膦酸在作用強度和療效方面比第2代帕米磷酸二鈉有了進一步提高。唑來膦酸已經被美國臨床腫瘤協會ASCO推薦為骨轉移瘤的一線治療藥物。唑來磷酸是最新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細胞活性和骨質破壞，誘導各種腫瘤細胞凋亡，減少骨質破壞、吸收和病理性骨折發生率；唑來磷酸能減少炎性介質和前列腺素、乳酸等致痛性因子釋放，從而緩解疼痛，它具有提高患者生存率及生活質量等優點。唑來磷酸作用機制：直接抑制破骨細胞的活性，阻斷破骨細胞對礦物質的吸收和對骨的破壞；抑制甲醛戊酸生物合成通路及焦磷酸法尼脂合成酶的活性， 從而抑制腫瘤細胞分泌的多種介質誘導破骨細胞活性增加進而導致骨鈣的釋放， 誘導破骨細胞的凋亡；抑制破骨細胞的前體細胞轉化為成熟的破骨細胞；抑制破骨細胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質。唑來磷酸聯合放化療是乳腺癌骨轉移主要的療法，現已被廣泛用于臨床各種骨轉移瘤的防治，對治療骨轉移有較好療效、耐受佳[10]。

唑來磷酸聯合化放療可以加強止痛，提高生活質量和依存性。唑來磷酸注射時間短于帕米磷酸二鈉，帕米磷酸二鈉為第二代雙磷酸鹽，是破骨細胞增殖和活性的強力抑制劑。唑來磷酸是第三代雙磷酸鹽，唑來磷酸是高效含氮的三代二磷酸鹽咪唑衍生物，其含氮側鏈有2個氮原子，吸附在骨小梁表面。可抑制甲羥戊酸生物合成通道，抑制焦磷酸法尼酯合成酶的活性，從而有效抑制破骨細胞對骨的破壞，誘導破骨細胞凋亡，是目前藥理活性最強的雙磷酸鹽類藥物[11]。帕米磷酸二鈉主要優勢在于價格低廉，臨床上可以參考患者的經濟情況和身體狀況等綜合因素決定選擇治療藥物。

本研究發現：唑來磷酸組疼痛情況、日常生活體力狀況、骨轉移病灶發生情況均優于帕米磷酸二鈉組，差異有統計學意義（P<0.05）。唑來磷酸組骨骼相關事件及不良反應發生率低于帕米磷酸二鈉組，差異有統計學意義（P<0.05）。唑來磷酸通過誘導線粒體釋放細胞色素C，激發Cas Pase-3誘導乳腺癌細胞凋亡，抑制乳腺癌細胞活性并與化療藥協同作用。兩者均可抑制乳腺癌細胞與骨基質結合，其中唑來磷酸作用最強。唑來磷酸還可抑制乳腺癌細胞基質細胞衍生因子-1（SDF-l）C/XCR4 介導的趨化作用，使細胞表面CxCR4表達下調。唑來磷酸能降低COX-2的表達，進而減少SDF-1CXCR4 介導的瘤細胞骨歸巢。唑來磷酸在緩解乳腺癌骨轉移引起的骨痛、減少骨轉移病灶數量和骨骼相關事件發生率方面優于帕米磷酸二鈉，從而提高患者體力，提高生活質量和生存周期。唑來磷酸的不良反應低于帕米磷酸二鈉，更容易被患者接受，治療依從性高。目前唑來磷酸的應用指征主要為乳腺癌骨轉移的骨痛治療及對骨轉移的維持治療、受體陽性乳腺癌患者內分泌治療期間骨質丟失的預防與治療。臨床研究結果提示唑來磷酸與化療藥物間存在協同作用，具有直接和間接的抗瘤活性，因此唑來磷酸的應用可能在預防骨轉移方面具有劃時代的意義，為唑來磷酸更廣泛地用于乳腺癌治療奠定基礎。

綜上所述，唑來磷酸能有效地控制乳腺癌骨轉移性，有效緩解疼痛，促進骨的重建，降低病理性骨折的發生率，抑制新的骨轉移灶，降低骨骼相關事件發生率，改善患者生活質量，臨床應用安全、可靠，患者耐受性好，副反應少，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 屈統友，葉佳佳. 帕米磷酸二鈉的治療與不良反應[J]. 海峽醫藥，2008，20（9）：144-145.

[2] Akhtari M，Mensuri J，Newman KA，et al. Biology of breast cancer bone metastasis[J]. Cancer Biol Ther，2008，7（1）：3-9.

[3] Berenson JR. Zoledronic acid in cancer patients with bone metastases：Results of phase I andⅡtrails[J]. Semin Oncol，2011，28（6）：25-34.

[4] 劉鵬熙，周瑞芳，許銳，等. 唑來膦酸與帕米磷酸二鈉治療乳腺癌骨轉移性疼痛的近期療效觀察[J]. 中華乳腺病雜志，2008，2（4）：402-406.

[5] King A E，Um land EM. Osteonecrosis of the jaw in patients Receiving Intravenous or ora l bisphosphonates[J]. Pharm acotherapy，2008，28（4）：667-677.

[6] Rove KO，Crawford ED. Metastatic cancer in solid tumors and clinical outcome： Skeletal-related events[J]. Oncology（Williston Park），2009，23（14）：21-27.

[7] Ricciardi S，De Marinis F. Treatment of bone metastases in lung cancer：The actual role of zoledronic acid[J]. Rev Recent Clin Trials，2009，4（3）：205-211.

[8] Fitch M，Maxwell C，Ryan C，et al. Bone metastases from advanced cancers：Clinical implications and treatment options[J]. Clin J Oncol Nurs，2009，13（6）：701-710.

[9] 董梅，馮奉儀，張陽，等. 唑來膦酸治療實體瘤骨轉移或多發性骨髓瘤中重度骨痛的Ⅲ期臨床研究[J]. 中華腫瘤雜志，2008，30（3）：215-220.

[10] 夏環玲，梁彬彬，楊京華. 唑來磷酸治療惡性腫瘤骨轉移臨床觀察[J]. 中國現代藥物應用，2010，4（7）：147-148.

[11] 任軍，邸立軍，馮奉儀，等. 國產唑來膦酸（博來寧）與帕米膦酸二鈉（博寧）治療癌性骨痛隨機雙盲雙模擬多中心Ⅱ期臨床研究[J]. 中國腫瘤臨床，2006，33（20）：1169-1172.

（收稿日期：2013-11-04）