血糖波動對糖尿病的影響及臨床意義的研究

吳丹婷 李姍姍 楊繼紅

[摘要] 一直以來糖尿病患者血糖控制的監控指標主要為空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白，但國內外越來越多的研究證明，血糖波動與糖尿病的血糖控制及其慢性并發癥也密切相關，且其作用獨立于糖化血紅蛋白存在。因此，糖尿病患者血糖波動的研究及管理已逐漸成為醫學界關注的焦點。

[關鍵詞] 糖尿??；血糖波動；動態血糖監測；血糖控制

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）13-0157-04

糖尿?。╠iabetes mellitus， DM）是一種常見的以血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝內分泌疾病。據世界衛生組織（WHO）估計，全球目前有超過1.5億的DM患者，DM已成為威脅人類健康的重大疾病之一。一直以來DM患者血糖控制的監控指標主要為空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后血糖以及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），糖尿病并發癥與控制試驗（DCCT）尤其將HbA1c作為評價血糖控制的金標準。但國內外越來越多的研究顯示DM血糖控制及糖尿病慢性并發癥（diabetic chronic complications，DCC）的發生發展不僅與血糖整體水平有關，與血糖波動幅度及頻率也顯著相關，且血糖波動能更全面、真實地反映人體體內血糖的情況，成為獨立于HbA1c的另一重要影響因素[1]。本文就血糖波動對DM的影響及臨床意義做一綜述。

1 動態血糖的監測方法

血糖波動監測的常見方法有24 h血糖譜監測動態血糖以及近幾年逐漸得到推廣的動態血糖監測系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）監測動態血糖[2，3]。CGMS比24 h血糖譜能更好地提供進餐相關的血糖波動和血糖水平的變化趨勢。

1.1 24 h血糖譜

24 h血糖譜又稱全日血糖譜，是指血糖監測時間安排中較為理想的檢測時間點，可以使用大型生化儀測定靜脈血清或血漿血糖，也可使用便攜式血糖儀測定末梢血，但要注意兩者數據存在一定的差異。常用的有四點法、五點法，也有建議采用七點法[4]。全日血糖譜能比較全面地了解患者全天血糖控制情況，也可以一定程度上準確地評估DM患者血糖的波動變化。操作便利，易于普及，但存在監測的“盲區”，監測的血糖信息不夠全面。

1.1.1 四點法 監測時間點包括三餐前血糖、睡前血糖。

1.1.2 五點法 監測時間點包括空腹血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。

1.1.3 七點法 監測時間點包括三餐前血糖、三餐后2h血糖、睡前血糖。睡前血糖的監測對預防睡前低血糖很有價值。若睡前血糖<6mmol/L，建議少量加餐，尤其是注射胰島素的患者。

1.2 動態血糖監測系統

CGMS是借助助針器植入DM患者皮下，與皮下組織間液葡萄糖發生反應，平均每5分鐘儲存一個血糖值，一天可記錄288個血糖值，能夠更加全面、準確地顯示1 d內的血糖變化狀況，并發現不易被傳統監測方法檢測出的餐后高血糖、夜間低血糖、黎明現象、Somogyi現象等，進而優化降糖方案，改善血糖控制水平。但由于CGMS測定的是皮下組織間液的葡萄糖濃度，其葡萄糖水平相比血漿葡萄糖水平滯后4～10 min，尤其在血糖發生急劇變化時需要注意。所以將動態血糖監測和傳統血糖監測結合使用才是最佳方法[5，6]。

2 血糖波動的評估

對血糖波動情況的評估通常從以下4個方面進行[7]：日內血糖波動；日間血糖波動；進餐相關性血糖波動；嚴重低血糖風險。

2.1 日內血糖波動

評價日內血糖波動的常用指標有全天血糖水平的標準差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、最大血糖波動幅度等。其中SDBG和MAGE為日內血糖波動的簡易評估參數和精確評估參數，且無論是SDBG還是MAGE，與糖尿病患者HbA1c水平均無相關性[8，9]。

2.1.1 全天血糖水平的標準差 SDBG是由24h各點血糖值計算得出的，它反映的是1 d內各血糖值之間的離散程度，是評估血糖波動性的簡易參數。但是SDBG不能區分血糖波動幅度的大小，也不能計算出血糖波動的次數。SDBG正常參考值<1.4mmol/L[10]。

2.1.2 平均血糖波動幅度 MAGE的計算方法相對比較繁瑣，首先要根據DM患者24h各點血糖值計算出SDBG，然后計算出1 d內每個波峰至波谷（或波谷至波峰）的差值，只有當這個差值大于1個SDBG時，才能記作1次有效的血糖波動。以第1個有效血糖波動的方向為準，計算出24h內所有有效血糖波動值，最后得出這些值的均值，即為MAGE[11]。由此我們可以看出MAGE的計算過程“濾過”了所有幅度低于一定值域的小波動，真正反映血糖波動程度而不僅僅是統計學上的離散特征。MAGE目前被認為是評估血糖波動的“金標準”。正常參考值<3.9mmol/L[10]。

2.1.3 最大血糖波動幅度 最大血糖波動幅度為1 d內最大血糖與最小血糖值的差值，僅能反映24 h內血糖的最大幅度差。

2.2 日間血糖波動

評價日間血糖波動的常用指標有空腹血糖變異系數（fasting plasma glucose coefficient variation，FPG-CV）、日間血糖平均絕對差（absolute means of daily differences，MODD）。

2.2.1 空腹血糖變異系數 FPG-CV反映日間各點FPG值的離散程度，但可受到FPG平均水平的影響，與夜間低血糖有相關性，可作為檢測夜間低血糖的指標[12]。

2.2.2 日間血糖平均絕對差 MODD的計算首先要用第2天某一時間點的血糖值減去前一天同一時間點的血糖值得出其差值，相同的方法計算出2 d內所有時間點的血糖的差值，用這些差值的絕對值計算出均值。MODD可以精確地評估日間血糖波動。

2.3 進餐相關性血糖波動

評價進食相關性血糖波動的常用指標有餐后血糖曲線下面積（area under curve，AUC）、進餐前后血糖波動幅度（postprandial glycemic excursions，PPEG）。其中PPEG為餐后血糖峰值與餐前血糖的差值，而AUC反映整個時間過程的糖代謝狀況，與單個點的血糖值比較，更具綜合評價意義。

2.4 嚴重低血糖風險

評價嚴重低血糖風險的常用指標有最低血糖值及低血糖指數等。有研究發現老年DM患者使用磺胺類降糖藥物容易誘發嚴重低血糖（severe hypoglycemia，SH），即由于血糖過低而出現昏迷、意識模糊甚至引起癲癇樣發作。

3 糖尿病患者血糖波動的特點

正常情況下，人體血糖在空腹和餐后波動在（60～160） mg/dL范圍之內，用餐后10 min左右血糖值開始上升，餐后1 h左右血糖達到高峰，餐后2～3 h內恢復至餐前水平，但波動范圍很少超出上述范圍，這被稱為血糖內環境的穩定性[13]。但DM患者由于出現胰島素IR或胰島β細胞的缺少或功能缺陷，導致胰島素分泌出現異常，使糖代謝途徑受損，機體對葡萄糖耐受能力降低，引起了血糖的異常波動。研究顯示，將正常一級親屬與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的一級親屬中的血糖波動情況相比較，在兩組人群血糖均正常的情況下（均無DM），發現T2DM一級親屬組的血糖波動已出現異常[14]。

DM血糖異常波動主要表現為全天各時段血糖的整體水平均升高，且餐后血糖升高較正常人明顯、餐后血糖達峰時間較正常人延遲；日內血糖波動幅度可升高至正常人的3倍，日間血糖波動可達正常人群2～5倍；DM患者胰島β細胞功能受損，胰島素分泌峰值延遲，又可導致餐后低血糖的發生[13]。造成DM患者血糖波動異常的最常見原因[4]有情緒的不穩定引起的血糖升高、不合理飲食導致的餐后高血糖、運動過度引起的高血糖、降糖藥物使用不合理等多種原因造成的低血糖。

4 血糖波動對糖尿病的影響

隨著近年來對DM研究的加深發現，有相同HbA1c水平的DM患者發生DCC的情況卻不同，有較大的差異。一些研究逐步顯示DCC不僅與患者本身血糖整體的水平升高有關，且與患者血糖波動性也有很大的關聯性，DM患者的每日血糖波動性越大，該患者出現DCC的時間越早，并發癥發生率越高。

4.1 血糖波動對胰島細胞的影響

胰島素主要由胰島β細胞受刺激后而分泌，是機體內唯一可以使血糖降低的激素，所以當胰島β細胞缺少或功能缺陷會導致DM病情的惡化。Hye等[15]的研究中，將胰島β細胞株INS-1分別置于恒定高葡萄糖培養基、波動性高葡萄糖培養基以及正常濃度葡萄糖培養基中進行5 d的培養，結果表明與正常濃度葡萄糖比較，恒定高糖與波動性高糖中INS-1凋亡率增高、胰島素分泌功能減弱，且在恒定高糖與波動性高糖中，后者INS-1凋亡及胰島素分泌下降表現更顯著。實驗還指出這一過程可能與抗氧化酶Mn-SOD及抗細胞凋亡信號Bcl-2有密切相關。Shi等[16]進行的實驗研究中將胰島β細胞株INS-1分別置于恒定高葡萄糖培養基、波動性高葡萄糖培養基以及正常濃度葡萄糖培養基中培養72h，同樣發現波動性高糖相比較恒定高糖對INS-1凋亡率及相關氧化應激等指標的影響更顯著。這些研究結果表明，與恒定高血糖比較，波動性高血糖針對胰島β細胞造成的損傷更大，使得β細胞功能受損更嚴重，胰島素分泌能力下降更明顯，這可能與波動性高糖增加胰島β細胞內氧化應激及內質網應激水平密切相關[17]。從臨床的角度來說，血糖波動可能是機體對胰島β細胞產生葡萄糖毒性的重要原因，可能由于在恒定高葡萄糖狀態下，β細胞可以通過自身調節逐漸適應高血糖的環境，并可對機體進行高分泌反饋調節，從而對糖毒性起到一定程度的拮抗作用，而波動性高葡萄糖狀態時，該適應性調節作用減弱，葡萄糖毒性對胰島β細胞的損傷增強。

4.2 血糖波動對糖尿病慢性并發癥的影響

DCC主要包括大血管病變、微血管病變以及神經系統并發癥。血糖波動性對DCC形成是短暫的葡萄糖高峰與反復的血糖波動對機體循環系統和動脈壁造成的較為嚴重的急性損害，其致病機制主要包括血管內皮細胞損傷、氧化應激等炎癥反應等。研究發現波動性高糖比恒定高糖更易使內皮細胞受損，因為恒定高糖狀態下細胞可通過對自身的調節反饋來中和及拮抗一定程度的糖毒性作用，但波動性高糖環境打破了細胞這種“自我保護”的反饋調節，使內皮細胞受到損傷[18]；還會使機體抗氧化能力以及清除氧化自由基的能力減弱，這種現象在波動性高血糖環境下表現得更加明顯，因而波動性高血糖氧化應激水平明顯增高，加速了內皮細胞的受損[19-21]；反復的餐后血糖波動還會加劇單核細胞粘附到主動脈血管內皮以及通過增強樹突狀細胞的成熟分化促進血管內皮炎癥反應，比持續性高血糖更嚴重[22]。

4.2.1 血糖波動與大血管病變 DM大血管病變最常見為心、腦血管動脈粥樣硬化，是DM患者死亡的主要原因。內皮功能損害是T2DM大血管并發癥的基礎，高血糖可誘導血管內皮細胞功能紊亂[23]。國內外很多實驗研究都發現，在同一范圍的HbA1c中，強化治療的DM患者與常規治療的DM患者比較，強化組患者大血管病變發生率較低，這可能因為強化組有嚴格的血糖控制及治療，血糖波動相對常規組較少。

4.2.2 血糖波動與微血管病變 DM微血管病變常見為糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy， DN）及糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy， DR）。國內有研究根據微血管病變數量分組為無微血管病變組、1種微血管病變組、2種微血管病變組及3種微血管病變組，依據微血管病變數量、不同時間血糖曲線下面積分析T2DM患者血糖波動與微血管病變之間的關系，結果發現隨著微血管病變數目的增多，血糖波動幅度越明顯[24]。DCCT研究組長期隨訪發現，同一水平的HbA1c患者強化降糖組的DR發病率低于常規治療組，認為血糖波動較大者發生DR的風險更大。

4.2.3 血糖波動與神經系統并發癥 機體神經元能量的獲得依賴于葡萄糖，所以糖代謝對神經系統來說非常重要，DM出現的糖代謝異常不可避免會影響神經系統。研究顯示血糖波動參與該類并發癥的發生與發展。國內有動物實驗發現，糖尿病大鼠的血清中神經酰胺的含量較正常對照組升高，且血糖波動性越大，神經酰胺升高越明顯[25]。楊艷輝[26]研究發現，T2DM患者血糖波動與糖尿病周圍神經病變明顯相關，且MAGE是影響周圍神經傳導速度的獨立危險因素。這些研究顯示波動性高糖對神經系統病變有很大的影響。

5 血糖波動的控制

導致DM患者血糖波動的主要原因有情緒、飲食、運動及降糖藥的使用四個方面。不穩定的情緒及應激狀態可引起胰島素拮抗激素分泌增多，從而導致血糖的升高；不合理的飲食會增高葡萄糖的攝入，但DM患者糖代謝途徑受損，并不能很好地將葡萄糖轉化儲存于肝內，導致出現餐后血糖異常升高；適當的運動可提高DM患者的胰島素敏感性，有助于血糖的控制，但過度的劇烈運動容易引起發作性低血糖；DM患者降糖藥物的使用不當是引起DM低血糖的另一種常見原因，胰島素治療患者尤其要注意長效胰島素過多引起的夜間及清晨低血糖，或短效胰島素過多引起的餐后低血糖。所以為了更好地對DM患者血糖水平進行干預控制，不但要注意血糖整體水平，控制好FPG、餐后血糖及HbA1c等重要指標，也要注意上述幾點影響因素，控制好血糖波動的幅度與頻率，即要兼顧HbA1c、FPG、餐后血糖及血糖波動的“四位一體”的概念[27]。

6 總結與展望

DM的治療目標是通過控制血糖來減緩DCC的發生。目前越來越多的證據顯示血糖波動是獨立于HbA1c與DCC顯著相關的另一重要因素，DM患者的每日血糖波動性越大，出現DCC的時間越早，并發癥發生率越高。因此，只有綜合考慮控制血糖水平（HbA1c、FPG、餐后血糖）和降低血糖波動幅度兩個方面，才能更好地對血糖進行控制干預，從而預防DCC的發生及發展。但目前血糖波動在關于DM血糖控制及DCC發生發展的研究中還有許多方面尚未涉足，有待更深一步的鉆研與探索。

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（收稿日期：2014-02-19）