正交試驗法優選甲基橙皮苷的噴霧工藝

黃 海，施家輝，李詠華，黃建軍

(中藥提取分離過程現代化國家工程中心·廣州白云山漢方現代藥業有限公司，廣東 廣州 510970)

噴霧干燥廣泛應用于藥品生產領域。甲基橙皮苷屬于維生素P 類藥物，可加強毛細血管的抵抗力，使毛細血管的滲透性正常化，是高血壓和動脈硬化所致血管疾病有效的治療劑和預防劑[1]，是市售腦絡通膠囊的主要原料之一，國內用量極大。藥品中的殘留溶劑是指原料藥、輔料以及藥物制劑生產中使用的，但在工藝過程中未能完全除去的揮發性有機化合物[2]。本品在生產過程中使用了大量的乙醇，乙醇屬于藥典中的第3 類有機溶劑。根據2010 版《中國藥典(二部)》對有機溶劑殘留量的規定，須對其殘留量進行限量控制。為了對本品進行全面的質量考察，完善和提高其質量標準，本研究中從工藝入手，用正交試驗法對影響甲基橙皮苷溶解殘留量的影響因素進行研究，篩選出適宜的工藝條件，為生產出符合既定標準的產品提供依據。

1 儀器與試藥

噴霧干燥機(型號GLZ-250，無錫市昂益達干燥設備廠)。甲基橙皮苷粗品(批號為100192，100292，100392，100492)，由本公司提供;水為公司二級反滲透膜制備的純化水。

2 方法與結果

2.1 試驗方法

取甲基橙皮苷粗品與水按1 ∶1(W/ W)經加熱充分溶解后，經200 目、20 μm 濾袋過濾后，進入噴霧干燥工序，收粉，得到樣品。溶劑殘留量采用頂空氣相色譜法進行測定[3]。根據2010 年版《中國藥典(二部)》附錄ⅧP 溶劑殘留測定法規定乙醇的殘留量不得超過5 000 mg/kg[4]。

2.2 正交試驗法設計

以甲基橙皮苷噴霧干燥粉的溶劑殘留量和收率為指標，以進風溫度(因素A)、出風溫度(因素B)和塔內壓力(因素C)作為3 個考察因素，因素水平見表1。稱取甲基橙皮苷粗品9 份，每份25 kg，采用L9(34)正交表安排試驗。

2.3 正交試驗結果分析

見表1 至表4。可見，各因素對溶劑殘留量的影響大小順序為B ＞A ＞C，出風溫度對溶劑殘留量影響顯著，方差分析結果表明前者更為明顯。使溶劑殘留最少的最佳條件為A3B3C3;各因素對收率的影響大小順序為B ＞C ＞A，出風溫度對收率影響顯著，方差分析結果表明前者更為明顯，使收率最高的最佳條件為A1B1C1。由此可見，甲基橙皮苷溶劑殘留量與收率基本成正比的關系，綜合考慮成本和質量兩要素，最后確定最佳工藝為A1B2C2，進風溫度170 ℃，出風溫度85 ℃，塔內壓力-7 Pa。

表1 因素水平表

表2 L9(34)正交試驗結果

表3 方差分析表(乙醇殘留量)

表4 方差分析表(收率)

2.4 優選工藝驗證

采用同批號的甲基橙皮苷粗品，按最佳工藝進行噴霧干燥，進行3 次試驗，按質量標準進行檢測，各指標均合格。結果表明該最佳工藝重現性好(見表5)。采用3 批不同批號的甲基橙皮苷粗品，按最佳工藝進行噴霧干燥，分別進行試驗，按企業內控標準進行檢測，各指標均合格。結果表明該最佳工藝穩定、質量可控(見表6)。

表5 批號100192 的3 次工藝驗證結果

表6 不同批號的工藝驗證結果

3 討論

本次試驗的起始物料甲基橙皮苷粗品溶解殘留量的多少對本次試驗有指導作用。經前期大量數據統計，甲基橙皮苷粗品乙醇的殘留量保持在30 000 mg/kg 左右。

生產過程中過濾步驟比較關鍵。因為在粗品生產過程中，使用的原料和濃縮等步驟產生不溶于水的雜質較多，如果不能有效除去，容易導致噴頭堵塞，從而導致藥液不能完成霧化、噴霧粉干燥不均勻、收粉困難等現象。

為了保證噴霧干燥粉的溶劑殘留量在合格范圍內，認為可以在甲基橙皮苷粗品溶解后進行減壓濃縮，先去掉一部分殘留的溶劑，再進行噴霧干燥。這樣應該較保險，但具體的藥液濃度和濃縮參數有待進一步的研究。

目前，有關甲基橙皮苷噴霧干燥的報道參數范圍較寬[5]，未考慮到生產上收率的成本問題。筆者認為，在保證質量可控的條件下還應考慮收率，對生產才有指導意義。

試驗結果表明，在進風溫度170 ℃、出風溫度85 ℃、塔內壓力-7 Pa ℃的條件下，干燥所得的甲基橙皮苷的平均溶解殘留量低于藥典的要求，噴霧干燥粉收率比較穩定。優選工藝既節約了生產成本，又控制了產品質量，非常合適日常生產的使用。

[1] 李玉山. 橙皮苷的研究進展[J]. 科技導報，2009，27(22):115.

[2] 黃 海，賴慶水，梁寶英，等. 頂空氣相色譜法測得甲基橙皮苷原料中有機溶劑的殘留量[J]. 今日藥學，2009，27(22):115.

[3] ICH 指導委員會. 人用藥物注冊技術要求國際協調會-殘留溶劑指導原則[M]. 北京:人民衛生出版社，2000:236.

[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部)[M]. 北京:中國中醫藥科技出版社，2010:附錄61 -附錄66.

[5] 何建華，楊祖金，周錦珂，等. 甲基橙皮苷噴霧干燥的研究[J]. 中藥材，2009，32(10):1 618 -1 619.