拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎治療方案成本-效果分析

邱新野，尹 月，王瑞君，朱曉虹，王詠梅

(1. 首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學中心，北京 100069; 2. 中國人民解放軍第307 醫院藥學部，北京 100071)

目前，全球約有20 億人感染乙型肝炎病毒(HBV )，3.5 億為病毒攜帶者，其中5% ～40%死于肝硬化，病死率男性50%，女性15%[1]。2007 年美國肝病學會和亞太肝病學會均修改了慢性乙型肝炎治療指南[2]，指出治療的關鍵是抑制病毒HBV 復制，改善組織學和使丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常，以減慢疾病進程;預防肝臟疾病進展到肝硬化、肝衰竭和原發性肝癌，最終延長生存壽命。目前，抗病毒藥物主要是干擾素和核苷(酸)類似物，我國臨床上主要應用的核苷(酸)類似物有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)。拉米夫定(LAM)作為早期被批準的一線首選藥物，在國內外被廣泛應用，但隨著時間延長，耐藥突變問題日漸突出，連續治療1 年和4 年以上的患者，基因耐藥突變率分別達24%和66%[3]。阿德福韋酯抗病毒作用較弱，起效慢，但HBV 耐藥率低，對拉米夫定耐藥株有效[4]，與拉米夫定合用能減少耐藥株的出現。恩替卡韋是新一代抗乙型肝炎藥物，對HBV 復制具有強大的選擇性抑制作用。筆者采用成本-效果分析法對兩種治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎方案進行對比，以尋找一種既有效又經濟的治療方案，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010 年1 月至2011 年12 月住院患者中對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者140 例，均符合“拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎”診斷標準[5]。其中男76 例，女64 例;年齡18 ～65 周歲。均符合以下標準:HBeAg 陽性6 個月以上;接受至少6 個月的拉米夫定治療，HBV -DNA 曾小于5 ×102拷貝/mL;治療期間發現HBV-DNA 由陰轉陽，或升高≥102拷貝/mL，且HBVDNA＞105拷貝/mL 或經實驗室檢查證實患者出現YMDD 變異;ALT 為正常上限的2 ～10 倍，膽紅素水平小于正常上限的2 倍。隨機均分為2 組，各70 例。兩組性別、年齡、病情程度方面比較，差異無統計學差異(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療及觀察方法:A 組給予恩替卡韋片(商品名博路定，上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg，口服，1 日1 次;B 組給予阿德福韋酯片(商品名賀維力，葛蘭素史克制藥有限公司)10 mg，拉米夫定片(商品名賀普丁，葛蘭素史克制藥有限公司)100 mg，口服，1 日1 次。兩組療程均為48 周。治療后檢測兩組的HBV-DNA 轉陰率、ALT 復常率及HBeAg/抗HBe 血清轉換率，以這3 項指標對治療結果作出綜合性判斷。

成本確定:藥物經濟學成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本是指預防、診斷和治療疾病所消耗的費用;間接成本是指因疾病造成的缺勤、勞動力下降或喪失、死亡等引起的損失;隱性成本是指患者在接受治療過程中所忍受的痛苦悲傷和抑郁等無法用貨幣確切衡量的費用。因間接成本和隱性成本計算比較困難，在此只計算直接成本。直接成本包括檢查成本、給藥成本、藥品成本等。兩組患者的檢查成本和給藥成本相差無幾，因此本研究僅從藥物費用方面比較。藥價按2012 年6 月我院藥價計算，恩替卡韋片每粒0.5 mg，37.224 元;阿德福韋酯片每粒10 mg，20.072 元;拉米夫定片每粒100 mg，14.786 元。A 組成本為37.224 ×7 ×48=12 507 元，B 組成本為(20.072+14.786)×7 ×48=11 712 元。

成本-效果分析:成本-效果比(C/ E)是將二者有機地結合在一起，采用單位效果所花費的成本表示[6]。在比較不同的治療方案時，單位治療效果費用的高低，即成本效果比，比值越小則越好。

敏感度分析:敏感度分析是為了驗證不同假設或估算對分析結果的影響。隨著醫療改革的深入，以及新藥品的研發，假設藥品均降價10%，計算敏感度分析。

1.3 統計學處理

應用SPSS 軟件10.0 進行統計學分析。計量資料以均數±標準表示，采用t 檢驗;計數資料采用χ2檢驗，以α=0.05 作為檢驗水準。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1 至表3。

表1 第48 周兩組患者治療療效對比(%)

表2 兩組的成本-效果分析對比

表3 敏感度分析結果

3 討論

拉米夫定1998 年被美國FDA 批準用于治療慢性乙型肝炎，1999 年在我國上市使用，為2006 年前應用最多的抗HBV 核苷類似物。但該藥易產生耐藥性，導致HBV 的YMDD 變異，故使用率逐年下降。據文獻報道，YMDD 變異發生在用藥6 個月后，且變異發生率會隨著治療時間的延長而增高。阿德福韋酯是繼拉米夫定后第2 個上市的治療慢性乙型肝炎的核苷類似物藥物，是5' -單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物;為阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋而發揮抗病毒作用。阿德福韋酯可通過直接抑制DNA 多聚酶和鏈終止作用來抑制HBV 復制。阿德福韋酯的抗病毒作用位點與拉米夫定不同，因此與拉米夫定不具有交叉耐藥性。同時，阿德福韋酯本身含有磷酸基，在轉化為阿德福韋酯聚合酶過程中，不依賴于核苷酸酶，因此在多種細胞內有較強的活性，可用于拉米夫定耐藥后的繼續抗病毒治療，作為對拉米夫定耐藥病毒感染的補充、替代方法。此外，體內、體外試驗結果亦表明，阿德福韋酯對HBV 野毒株和YMDD 變異株均有活性[7-8]。恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，具有很強的抗HBV 作用，對HBV-DNA復制的起始、逆轉錄和DNA 正鏈合成等3 個階段具有抑制作用，是目前上市的核苷酸類似物中抗病毒作用最強的藥物。由于它需要同時多個位點置換才能產生臨床耐藥，因此，在核苷類藥初治患者中的長期治療耐藥發生率也是最低的。Shim 等[9]應用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化初始抗病毒治療患者，12 個月時HBV-DNA 陰轉率近90% ;隨訪顯示，長期治療可維持HBV-DNA 抑制，無病毒學反彈或耐藥的發生。引起恩替卡韋耐藥需要3 個以上基因位點同時發生變異，因此恩替卡韋具有高耐藥基因屏障的特性，和其他核苷類藥物相比，初治患者耐藥性極低[10]。

本研究結果顯示，A、B 兩組在第48 周的HBV-DNA 陰轉率、ALT 復常率、HBeAg /抗HBe 血清轉換率均無顯著性差異(P ＞0.05)，但根據成本-效果分析可知，在HBV-DNA 陰轉率、ALT 復常率、HBeAg/抗HBe 血清轉換率方面，A 組每獲得1 個單位療效花費成本比B 組多，敏感度分析結果也與本結論相同。根據藥物經濟學中的最小成本分析法原則，即在多種治療方案效果相同或接近時，成本最低的為最優方案，所以B 組的治療方案優于A 組，故對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者首選阿德福韋酯與拉米夫定聯合治療[11]。

藥物經濟學是一門應用經濟學原理和方法來研究和評估藥物治療成本與效果及其關系的邊緣學科。在慢性乙型肝炎治療方案中，醫生往往考慮療效、耐藥性、安全性，而患者卻經常因為難以支付巨額醫療費用而放棄治療。因此，在最終選擇最佳藥物治療方案時，應將藥物經濟學原則應用于臨床實踐，達到資源最終的優化配置。

[1] Lau GKK.Hepatitis B infection in china[J] .Clin Liver Dis，2001，5:361 - 379.

[2] Loka SF，McMahon BJ.AASLD practice guidline:Chronic hepatitis B[J] .Hepatology，2007，39:857 - 861.

[3] Lai CL，Dienstag J，Schiff E，et al.1Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Clin Infect Dis，2003，36:687.

[4] 李 端，曹耀章，杜德偉，等. 阿德福韋酯用于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效研究[J]. 中國現代醫學雜志，2008，18(8):1 105.

[5] 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中華傳染病雜志，2001，19(1):56 -62.

[6] 李 勇，唐 捷. 國產與進口阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析[J]. 中國醫院藥學雜志2009，29(11):955 -956.

[7] 馬 明，劉新鈺，張漢榮，等.YMDD 變異后繼續服用及停用拉米夫定的臨床轉歸分析[J]. 中華傳染病雜志，2005，23(2):132.

[8] 中華醫學會肝病分會、中華醫學會感染病分會. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中華內科雜志，2006，45(2) :162.

[9] Shim JH，Lee HC，Kim KM，et al.Efficacy of entecavir intreatment-naive patients with hepatitis B virus B relateddecompensated cirrhosis[J].J Hepatol，2010，52:176.

[10] Melissa KO，Anna SFL.Ant iviral op tions for the treatm en t of ch ron？ ic hepat it isB [J].J Antimicrob Chemother，2006，6(57):1 030-1 034.

[11] LeeYS，Suh DJ，Lim YS，et al.Increased risk of adefovirresistance in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy[J]. Hepatology，2006，43:1 385 -1 391.