茵梔黃口服液輔助治療新生兒膽道閉鎖21 例療效研究

李 騰，齊利峰，于愛(ài)真

(廣東省深圳市兒童醫(yī)院新生兒科，廣東 深圳 518000)

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是一種發(fā)生于新生兒的肝內(nèi)外膽管阻塞性疾病，雖然發(fā)病率較低，但若不采取及時(shí)、有效的治療措施，會(huì)進(jìn)展為肝功能衰竭，導(dǎo)致新生兒死亡[1]。目前，肝門(mén)空腸吻合術(shù)(Kasai 手術(shù))是治療新生兒膽道閉鎖療效的主要方法，但術(shù)后仍易發(fā)生持續(xù)性肝硬化，因此需要探索有效的輔助治療方案，以提高綜合治療的效果[2]。茵梔黃口服液具有免疫調(diào)節(jié)、涼血解毒、保護(hù)肝臟及利膽作用，但鮮有其用于治療新生兒膽道閉鎖的報(bào)道[3]。為此，筆者觀察了膽道閉鎖新生兒Kasai 手術(shù)前后應(yīng)用口服茵梔黃口服液輔助治療的臨床療效以及對(duì)患兒免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006 年1 月至2013 年9 月醫(yī)院收治的膽道閉鎖患兒42 例，其中男18 例，女24 例;日齡10 ～120 d，平均(80.55 ±48.5)d;診斷均符合《小兒肝膽外科學(xué)》膽道閉鎖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，30 例患兒表現(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重、糞便淺黃或白陶土色、尿深黃，12 例患兒黃疸呈深黃色，鞏膜黃綠色，糞便由白陶土轉(zhuǎn)為淺黃色;體格檢查提示患兒肝大、界限清楚、可在右季肋下觸及或肝大達(dá)臍平或超越中線;排除甲肝、乙肝、EB 病毒等及遺傳代謝性疾病等引起的肝病患兒。將42 例患兒按入院順序隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組21 例，治療組21 例，兩組患兒年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較，無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患兒行Kasai 手術(shù)，手術(shù)前后常規(guī)應(yīng)用維生素K1、熊氧去膽酸、激素及抗生素治療。治療組患兒在對(duì)照組患兒治療基礎(chǔ)上，手術(shù)前后均口服茵梔黃口服液(北京雙鶴高科天然藥物有限責(zé)任公司，規(guī)格為每支10 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020607)，每次5 mL，每日3 次。兩組患兒均治療15 周。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

療效評(píng)定:對(duì)患兒主要癥狀及體征進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)治療前后減分率評(píng)價(jià)臨床療效，顯效為患兒癥狀、體征均有顯著改善，積分減少率大于70%;有效為癥狀、體征較治療前有所好轉(zhuǎn)，積分減少率不低于30%但低于70%;無(wú)效為癥狀、體征改善較少，積分減少率低于30%。兩組患兒于治療前及治療后分別檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。細(xì)胞因子水平檢測(cè):治療前后檢測(cè)白細(xì)胞介素-18(IL-18)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)。治療期間嚴(yán)密觀察患兒不良反應(yīng)。隨訪半年，每3 個(gè)月進(jìn)行B 超檢查，對(duì)患兒肝包膜、實(shí)質(zhì)回聲、靜脈壁形態(tài)及肝邊緣角進(jìn)行多個(gè)切面觀察，根據(jù)觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，以評(píng)估患兒進(jìn)行性肝纖維化程度，其中累積積分增加者視為異常即肝纖維化加劇;同時(shí)了解患兒是否發(fā)生膽管炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

結(jié)果見(jiàn)表1。治療后，兩組患兒主要癥狀如顏面及鞏膜黃染、大小便顏色等顯著好轉(zhuǎn)，次要癥狀包括飲食、睡眠及神疲等有明顯改善，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P ＜0.05)。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 血生化指標(biāo)

結(jié)果見(jiàn)表2。治療前，兩組患兒TBIL，IBIL，DBIL，AST，ALT 水平無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)，治療后均顯著降低(P ＜0.05)，且治療組降低幅度更大(P ＜0.05)。

表2 兩組患兒治療前后血生化指標(biāo)比較(± s，n=21)

表2 兩組患兒治療前后血生化指標(biāo)比較(± s，n=21)

組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后t 值 P TBIL(mmol/L)125.52±25.62 72.52±10.23 128.55±16.01 91.25±8.92 6.32＜0.05 IBIL(mmol/L)45.85±15.68 24.15±8.25 48.45±16.54 36.58±11.25 4.08 DBIL(mmol/L)65.51±12.01 40.22±8.91 68.54±14.01 58.54±7.85 7.07＜0.05 ALT(U/L)130.25±25.01 65.21±10.51 130.51±23.01 100.52±11.51 10.38＜0.05 AST(U/L)140.21±18.52 70.52±10.42 138.51±19.2 89.52±10.71 5.83＜0.05

2.3 細(xì)胞因子水平

結(jié)果見(jiàn)表3。治療前，兩組患兒IL-18，IL-10，TNF-α 及TGF-β 水平無(wú)顯著性差異(P ＞0.05)，治療后上述細(xì)胞因子水平均顯著降低(P ＜0.05)，且治療組降幅明顯大于對(duì)照組(P ＜0.05)。

表3 兩組患兒治療前后細(xì)胞因子水平比較(± s，n=21)

表3 兩組患兒治療前后細(xì)胞因子水平比較(± s，n=21)

治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后t 值 P 38.65±7.05 10.85±5.47 38.78±8.01 34.25±5.12 14.31＜0.05 330.20±100.2 68.25±25.62 335.51±98.52 120.25±25.62 6.58＜0.05 115.52±35.62 35.25±5.12 118.56±30.21 85.65±15.41 14.22＜0.05)20.25±3.58 15.65±2.01 20.58±4.25 19.58±3.01 4.98＜0.05

2.4 不良反應(yīng)

治療組患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)3 例，其中皮疹2 例，大便次數(shù)增多1 例，癥狀均較輕微，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。兩組患兒無(wú)其他不良反應(yīng)。

2.5 隨訪結(jié)果

隨訪半年，治療組和對(duì)照組膽管炎發(fā)生率分別為9.52%(2/21)和23.81%(5/21)，治療組膽管炎發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.54，P ＞0.05)。治療組與對(duì)照組肝纖維化異常率分別為9.52%(2/21)和28.57%(6/21)，治療組肝纖維化異常率低于對(duì)照組，但差異不顯著(χ2=2.47，P ＞0.05)。

3 討論

膽道閉鎖是指新生兒肝內(nèi)外膽管中斷、狹窄或閉鎖，膽汁排出障礙，主要表現(xiàn)為阻塞性黃疸。膽道閉鎖病因復(fù)雜，主要有病毒感染說(shuō)、細(xì)胞因子說(shuō)、異常免疫和(或)炎性反應(yīng)說(shuō)等學(xué)說(shuō)，但至今仍無(wú)定論。膽道閉鎖的肝臟病理改變與一般膽汁性肝硬化類似，表現(xiàn)為進(jìn)行性膽管破壞和肝纖維化，但發(fā)展更快、侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后更差[5]。Kasia 手術(shù)是有效的治療方法，可顯著改善膽道梗阻，但許多患兒膽管破壞及肝纖維化仍會(huì)進(jìn)行性發(fā)展，最終可致肝硬化，患兒行Kasai 術(shù)后長(zhǎng)期存活率僅60%[6]。

茵梔黃口服液的主要成分為茵陳、梔子的提取物、黃芩及金銀花。其中茵陳可清熱利濕;梔子可保肝，其提取物梔子苷及醇提物可利膽、抗炎及修復(fù)軟組織損傷，且梔子苷具有一定的鎮(zhèn)痛作用;黃芩具有酚羥基，可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性及谷胱甘肽水平，有效清除氧自由基，減輕肝組織的損傷;金銀花具有廣譜抗菌作用，能減輕炎癥反應(yīng)。幾種藥物配伍具有免疫調(diào)節(jié)、涼血解毒、保肝利膽的作用[7]。本研究中，治療組患兒在手術(shù)及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用茵梔黃口服液，總有效率顯著高于對(duì)照組(P ＜0.05)，提示該藥提高臨床療效的作用較明確。

膽紅素是膽色素的一種，是檢查肝功能的重要指標(biāo)。TBIL，IBIL，DBIL 的水平偏高，說(shuō)明肝內(nèi)膽管受壓，引起了排泄障礙，肝細(xì)胞受到損害，肝功能減退;AST 及ALT 作為反映急性期肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，可以判定早期肝細(xì)胞損害的嚴(yán)重程度[8]。采用上述血生化指標(biāo)評(píng)價(jià)茵梔黃口服液的作用，方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，對(duì)于評(píng)估預(yù)后也有一定的意義。本研究結(jié)果顯示，茵梔黃口服液能保護(hù)肝膽、減輕損害。

近年來(lái)研究證實(shí)，細(xì)胞因子在膽道閉鎖患兒膽管炎性反應(yīng)及肝纖維化發(fā)生過(guò)程中起著重要作用[9]。膽道閉鎖時(shí)可產(chǎn)生大量IL-18，進(jìn)而誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡;IL-10 過(guò)量表達(dá)時(shí)可使免疫反應(yīng)失去平衡，導(dǎo)致免疫病理?yè)p傷;TGF-β 可促進(jìn)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成，抑制其降解，ECM 在肝臟組織中的過(guò)度沉積可導(dǎo)致肝纖維化;而TNF-α 與其他細(xì)胞因子共同作用，會(huì)促進(jìn)肝臟的炎癥免疫反應(yīng)過(guò)程。本研究顯示，茵梔黃口服液對(duì)患兒免疫功能有顯著的調(diào)節(jié)作用，可減少I(mǎi)L-18 等細(xì)胞因子的釋放，抑制肝臟炎性病變，延緩了肝纖維化發(fā)展，這可能是臨床療效得以提高的主要原因。

Kasai 術(shù)后肝纖維化進(jìn)行性加重是導(dǎo)致肝硬化或肝衰竭的主要原因，因此在隨訪期間，重點(diǎn)評(píng)估了兩組患兒肝纖維化程度。目前，肝纖維化評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活檢，但肝活檢不能動(dòng)態(tài)觀察，且為有創(chuàng)檢查，多普勒超聲作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查，可對(duì)患兒肝門(mén)區(qū)及膽囊進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)和觀察[10]。本研究中，采用超聲檢查及肝纖維化積分法對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行判斷，結(jié)果顯示，觀察組患兒肝纖維化異常率低于對(duì)照組，但差異不顯著，可能與本研究樣本較少有關(guān)。

綜上所述，膽道閉鎖新生兒在應(yīng)用手術(shù)及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，加用茵梔黃口服液，可顯著提高臨床療效，改善免疫功能，并在一定程度上降低肝纖維化異常率和膽管炎的發(fā)生率，且不良反應(yīng)較小，值得臨床推廣。

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