血小板相關(guān)指標(biāo)和凝血功能檢測對慢性肝病治療意義的探討

邵軍良+李世波+++黎運(yùn)呈

[摘要] 目的 研究慢性肝病患者血小板計(jì)數(shù)相關(guān)指標(biāo)和凝血功能試驗(yàn)結(jié)果在各期肝炎病情中的變化，監(jiān)測患者的肝損程度。方法 85例健康體檢者為對照組，276例慢性肝病患者為觀察組，用血液分析儀測定血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、大血小板比率（P-LCR）水平；用血凝儀測定凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)比值（PT-INR）、部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）濃度。 結(jié)果 慢性肝炎、肝硬化、重癥肝炎、肝癌組MPV、P-LCR、TT、PT、PT-INR、APTT 測定值均高于對照組；PLT、PCT、FIB 測定值低于對照組；PDW 均值增大，表明患者血小板體積不均一性增大。結(jié)論 血小板計(jì)數(shù)相關(guān)指標(biāo)和凝血功能檢測可作為監(jiān)測慢性肝病患者病情進(jìn)展及嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 血小板；凝血功能；肝病；慢性

[中圖分類號] R446.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）16-0073-03

Discussion of parameters of platelet and blood coagulation for the treatment of chronic liver diseases

SHAO Junliang1 LI Shibo2 LI Yuncheng2

1.Department of Clinical Laboratory，the Affiliated Zhoushan Hospital，Wenzhou Medical College，Zhoushan 316004，China; 2.Department of Infectious Diseases，the Affiliated Zhoushan Hospital，Wenzhou Medical College，Zhoushan 316004，China

[Abstract] Objective To investigate the parameters of platelet and blood coagulation in patients with chronic liver disease in each period，monitoring liver damage degree of patients. Methods Eighity-five healthy cases were chose as controls，while 276 patients with chronic liver disease as the observers. The levels of platelet（PLT），thrombocytocrit（PCT），mean platelet volume（MPV） and platelet distribution width（PDW），the ratio of large platelet（P - the LCR） were detected by the blood analyzer; Blood coagulation analyzer was used to detect thrombin time（TT）， prothrombin time（PT），prothrombin time（PT - INR），activated partial thromboplastin time （APTT），fibrinogen（FIB）. Results The level of MPV，P-LCR，TT，PT，PT INR and APTT were higher in chronic hepatitis， cirrhosis， severe hepatitis and hepatocellular carcinoma compared to controls（P<0.05） whereas PLT， PCT and FIB were lower（P < 0.05）; The increased of PDW promoted the distribution curve changed. Conclusion The parameters of platelet and blood coagulation can be used as an important biomarkers in the progression of patients with chronic liver diseases.

[Key words] Platelet; Blood coagulation; Liver disease; Chronic肝臟不僅是人體解毒、生物轉(zhuǎn)化的重要臟器，更是許多凝血因子、凝血抑制劑、纖溶蛋白的生成場所。PT、APTT、TT與肝受損程度及病情的發(fā)展密切相關(guān)，其延長的程度和肝臟受損程度與肝臟合成各因子水平的減低呈正相關(guān)。隨著病情的加重，幾乎所有PT和APTT的均數(shù)和異常率都逐漸增高[1]。多項(xiàng)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病還存在纖溶亢進(jìn)現(xiàn)象，凝血活性降低和纖溶亢進(jìn)可導(dǎo)致機(jī)體具有出血傾向[2]。血小板來源于骨髓中成熟巨核細(xì)胞，血小板減少是慢性肝病和肝硬化的一個(gè)顯著特征，另外除了數(shù)量減少，研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者血小板還存在功能缺陷[3]。慢性肝病患者由于病毒長期侵染和肝損導(dǎo)致血小板數(shù)量、生理特性和功能均會(huì)有不同程度的改變；而對血小板計(jì)數(shù)相關(guān)指標(biāo)和凝血功能試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行監(jiān)測，可在很大程度上了解慢性肝病患者病情的變化，從而為相應(yīng)的臨床診治提供幫助。

1 對象與方法

1.1研究對象

所選患者均為2010年5月～2012年12月由我院肝病門診確診的肝病患者共276例，男206例，女70例，平均年齡35.20歲，根據(jù)病癥分為四組，其中慢性肝炎87例、肝硬化75例、重癥肝炎53例、肝癌61例，臨床診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；健康體檢者（ 對照組） 共85 例，男61 例，女24 例，平均年齡36.11歲。

1.2 方法

用EDTA-K2抗凝試管采集受試對象靜脈血2 mL，用于血小板相關(guān)指標(biāo)測定；用枸櫞酸鈉抗凝試管采集受試對象靜脈血2 mL顛倒混勻3~4次、分離血漿，用于凝血功能檢測。采用美國貝克曼公司庫爾特LH-750血液分析儀測定血小板各相關(guān)參數(shù)；IL公司ACL-TOP血凝儀測定凝血五項(xiàng)指標(biāo)。儀器質(zhì)控完備，試劑均為儀器配套試劑。所有樣本均在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測試完成。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)， P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各型肝炎患者血小板參數(shù)（血小板計(jì)數(shù)排除EDTA，膽紅素等引起的假性減低）

慢性肝炎、肝硬化、重癥肝炎、肝癌組P-LCR結(jié)果均高于對照組（t值分別為7.569、9.140、5.775、12.184， P均＜0.01），PLT（t值分別為-4.572、-41.722、-34.859、-37.888）和PCT（t值分別為-5.573、-37.225、-31.306、-31.303）結(jié)果低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；肝硬化、重癥肝炎、肝癌組MPV大于對照組（t值分別為8.250、7.563、8.294，P均＜0.01）；慢性肝炎MPV與對照組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值為0.325，P=0.75）；肝硬化、肝癌組PDW高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為3.980、3.917，P均＜0.01 ）；慢性肝炎和重癥肝炎PDW與對照組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為1.961、1.464，P值分別為P=0.05、P=0.15），見表1。

endprint

表1 各類慢性肝病患者血小板參數(shù)變化比較（x±s）

2.2 凝血功能檢測結(jié)果

慢性肝炎、肝硬化、重癥肝炎、肝癌組TT（t值分別為6.030、10.758、10.126、7.477）、PT（t值分別為5.181、17.700、14.983、14.738）、PT-INR（t值分別為5.405、5.294、4.180、5.125）結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；肝硬化、重癥肝炎、肝癌組APTT 結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為15.602、24.646、19.417，P均＜0.01）；慢性肝炎APTT與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值為1.909，P=0.06）。肝硬化、重癥肝炎、肝癌組FIB結(jié)果低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為-3.303、-13.170、-15.619、-12.088，P均＜0.01）。見表2。

表2 各類慢性肝病患者凝血功能結(jié)果變化比較（x±s）

3 討論

血小板由骨髓巨核細(xì)胞分化發(fā)育釋放而來，主要參與機(jī)體凝血機(jī)制，血小板的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、形態(tài)、生理生化性質(zhì)的改變均可導(dǎo)致凝血功能障礙[5]。造成血小板減少的因素包括脾臟對血小板的阻滯、血小板生成減少和破壞增加。慢性肝病患者往往由各種肝炎病毒感染引起，肝病病毒抗原吸附于成熟和未成熟血小板表面，并與相應(yīng)的抗病毒抗體結(jié)合，血小板被脾臟內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞[6]。有研究稱肝病患者脾亢使全身血小板的50%～90% 被阻留在脾臟，導(dǎo)致外周血小板減少[7]；病毒感染還引發(fā)機(jī)體免疫異常和自身免疫反應(yīng)，而慢性肝病患者由于病情長久反復(fù)更容易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生各種抗血小板抗體，而致輸入和自身血小板破壞增加；肝功能受損還導(dǎo)致促血小板生成素（TPO）水平減低，而脾臟淤血又使TPO降解增加；李琴[8]等研究表明：隨著肝臟損傷的加重，PLT和TPO水平逐漸下降，兩者之間存在正相關(guān)。本調(diào)查顯示所有慢性肝病患者PLT和PCT均存在不同程度下降，與對照組比較差異顯著（P均＜0.01）。肝臟是人體解毒和生物轉(zhuǎn)化最重要的臟器，長期肝損導(dǎo)致其清除血液內(nèi)毒素能力減弱，致使循環(huán)血中血小板聚集、活化并損傷增加。外周血小板減少刺激骨髓巨核細(xì)胞增殖、釋放加快，循環(huán)血小板呈“幼稚化”（即網(wǎng)織血小板），體積增大且不均一，血小板指標(biāo)表現(xiàn)為PDW值和MPV、P-LCR值不同程度增大；其次，可能因?yàn)楦闻K受損，導(dǎo)致網(wǎng)上內(nèi)皮系統(tǒng)亢進(jìn)，血小板在體內(nèi)各種致聚物質(zhì)作用下出現(xiàn)聚集傾向造成“假性”MPV、P-LCR值增大。由于MPV的大小反映血小板所含顆粒和血小板活性物質(zhì)的多少，隨著MPV的增大，血小板聚集和釋放功能明顯增強(qiáng)。根據(jù)Besseman對血小板數(shù)量減少進(jìn)行PLT和MPV檢測，發(fā)現(xiàn)免疫作用對血小板破壞增多時(shí)表現(xiàn)為PLT減少而MPV變大，若骨髓抑制使血小板減少時(shí)表現(xiàn)為PLT減少M(fèi)PV也變小[9]。本文中肝硬化、重癥肝炎、肝癌組MPV與對照組比較存在顯著性差異（P＜0.01），而慢性肝炎組MPV與對照組無差異（P=0.75），可能與前者肝病嚴(yán)重、肝臟失代償程度有關(guān)。血小板數(shù)和功能改變與肝臟的再生關(guān)系密切。國外有研究發(fā)現(xiàn)，在血小板增多的條件下，切除小鼠90%的肝臟可有肝再生，生存率較血小板正常組增加[10]。還有一些研究認(rèn)為血小板減少可以加重肝纖維化，如Kodama等[11]研究發(fā)現(xiàn)，血小板可以通過肝細(xì)胞生長因子（HGF）Met信號途徑抑制Ⅰ型膠原的表達(dá)，從而起抗纖維化作用。肝臟是合成凝血因子及其抑制物的主要場所。慢性肝病時(shí)（除Ⅲ、Ⅳ因子外）幾乎所有凝血因子合成減少；各種營養(yǎng)物質(zhì)（特別是維生素K）吸收障礙，以致維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足。肝細(xì)胞受損使得清除纖溶酶和活化的凝血因子能力下降；肝素酶合成減少，滅活肝素能力下降，血漿肝素含量上升。以上因素共同作用導(dǎo)致TT、PT、APTT 延長，PT-INR增大；纖維蛋白原合成減少、纖溶增加而導(dǎo)致FIB 下降。雖然存在某些促凝機(jī)制：受損的肝細(xì)胞和活化的庫夫氏細(xì)胞清除凝血因子的能力下降導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)；壞死的肝細(xì)胞可以釋放促凝蛋白進(jìn)入到外周血中激活機(jī)體的凝血功能；受內(nèi)毒素活化的凝血因子和多種炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素Ⅱ、腫瘤壞死因子α可以直接激活促凝蛋白，但是由于肝臟損傷導(dǎo)致凝血因子產(chǎn)生減少程度遠(yuǎn)大于以上促凝機(jī)制所起的作用，所以慢性肝病患者體內(nèi)處于一種低凝血狀態(tài)[12]。另外通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察發(fā)現(xiàn)：與肝細(xì)胞受損程度呈負(fù)相關(guān)的是PLT、PCT、FIB，而PT、APTT、TT與受損程度呈現(xiàn)正相關(guān)，受損越嚴(yán)重，凝血機(jī)制越差[13]。尤其是患者病情由慢性肝炎進(jìn)展為重癥肝炎或者肝硬化、肝癌時(shí)，血小板和凝血功能各指標(biāo)呈明顯改變使得患者的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。

綜上所述，同時(shí)檢測凝血功能和血小板相關(guān)指標(biāo)可用于慢性肝病病情變化的監(jiān)測，對醫(yī)生及時(shí)了解患者肝損程度、調(diào)整治療方案、搶救患者生命具有重要的指導(dǎo)意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]孫洪坤，王嬌婷，張晨峰，等. 慢性肝病常用血清學(xué)指標(biāo)的回顧性分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22（9）：936-938.

[2]Ferro D，Celestini A，Violi F. Hyperfibrinolysis in liver disease[J]. Clin Liver Dis，2009，13（1）：21-31.

[3]王莉，于吉廣，鄒志強(qiáng). 血小板數(shù)和功能與肝臟疾病的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中華傳染病雜志，2013，31（9）：571-573.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1-13.

[5]林靜. 肝硬化患者血小板參數(shù)的變化及臨床意義[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6（1）：37-38.

[6]莫莉，曾學(xué)輝，李忠新，等. 網(wǎng)織血小板在慢性肝病合并血小板減少癥中的意義[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013， 34（14）：1823-1827.

[7]黃松亞，段朝暉，李競，等. 原發(fā)性肝癌患者凝血和血小板功能改變的臨床意義[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2002，4（6）：413-414.

[8]李琴，孫桂珍，王寶恩，等. 肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)與血小板生成素及脾臟指數(shù)間的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12（4）：210-212.

[9]徐海燕，劉琰，吳悅，等. 急慢性肝炎及肝硬化患者血小板參數(shù)的變化[J]. 黑龍江醫(yī)學(xué)，2007，31（5）：330-331.

[10]Myronovych A，Murata S，Chiba M，et al. Role of platelers on liver regeneration after 90% hepatectomy in mice[J]. J Hepatol，2008，49（3）：363-372.

[11]Kodama T，Takehara T，Hikita H，et al. Thrombocytopenia exacerbates cholstasis-induced liver fibrosis in mice[J]. Gastroenterology，2010，138（7）：2487-2498，el-7.

[12]周發(fā)為. 慢性肝病患者血漿中凝血酶激活的纖溶系統(tǒng)檢測的臨床意義[J]. 臨床血液學(xué)雜志，2013，26（8）：546-548.

[13]劉芳桃. 重癥肝病患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)觀察的臨床價(jià)值[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011，9（6）：83-84.

（收稿日期：2013-12-16）

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表1 各類慢性肝病患者血小板參數(shù)變化比較（x±s）

2.2 凝血功能檢測結(jié)果

慢性肝炎、肝硬化、重癥肝炎、肝癌組TT（t值分別為6.030、10.758、10.126、7.477）、PT（t值分別為5.181、17.700、14.983、14.738）、PT-INR（t值分別為5.405、5.294、4.180、5.125）結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；肝硬化、重癥肝炎、肝癌組APTT 結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為15.602、24.646、19.417，P均＜0.01）；慢性肝炎APTT與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值為1.909，P=0.06）。肝硬化、重癥肝炎、肝癌組FIB結(jié)果低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為-3.303、-13.170、-15.619、-12.088，P均＜0.01）。見表2。

表2 各類慢性肝病患者凝血功能結(jié)果變化比較（x±s）

3 討論

血小板由骨髓巨核細(xì)胞分化發(fā)育釋放而來，主要參與機(jī)體凝血機(jī)制，血小板的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、形態(tài)、生理生化性質(zhì)的改變均可導(dǎo)致凝血功能障礙[5]。造成血小板減少的因素包括脾臟對血小板的阻滯、血小板生成減少和破壞增加。慢性肝病患者往往由各種肝炎病毒感染引起，肝病病毒抗原吸附于成熟和未成熟血小板表面，并與相應(yīng)的抗病毒抗體結(jié)合，血小板被脾臟內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞[6]。有研究稱肝病患者脾亢使全身血小板的50%～90% 被阻留在脾臟，導(dǎo)致外周血小板減少[7]；病毒感染還引發(fā)機(jī)體免疫異常和自身免疫反應(yīng)，而慢性肝病患者由于病情長久反復(fù)更容易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生各種抗血小板抗體，而致輸入和自身血小板破壞增加；肝功能受損還導(dǎo)致促血小板生成素（TPO）水平減低，而脾臟淤血又使TPO降解增加；李琴[8]等研究表明：隨著肝臟損傷的加重，PLT和TPO水平逐漸下降，兩者之間存在正相關(guān)。本調(diào)查顯示所有慢性肝病患者PLT和PCT均存在不同程度下降，與對照組比較差異顯著（P均＜0.01）。肝臟是人體解毒和生物轉(zhuǎn)化最重要的臟器，長期肝損導(dǎo)致其清除血液內(nèi)毒素能力減弱，致使循環(huán)血中血小板聚集、活化并損傷增加。外周血小板減少刺激骨髓巨核細(xì)胞增殖、釋放加快，循環(huán)血小板呈“幼稚化”（即網(wǎng)織血小板），體積增大且不均一，血小板指標(biāo)表現(xiàn)為PDW值和MPV、P-LCR值不同程度增大；其次，可能因?yàn)楦闻K受損，導(dǎo)致網(wǎng)上內(nèi)皮系統(tǒng)亢進(jìn)，血小板在體內(nèi)各種致聚物質(zhì)作用下出現(xiàn)聚集傾向造成“假性”MPV、P-LCR值增大。由于MPV的大小反映血小板所含顆粒和血小板活性物質(zhì)的多少，隨著MPV的增大，血小板聚集和釋放功能明顯增強(qiáng)。根據(jù)Besseman對血小板數(shù)量減少進(jìn)行PLT和MPV檢測，發(fā)現(xiàn)免疫作用對血小板破壞增多時(shí)表現(xiàn)為PLT減少而MPV變大，若骨髓抑制使血小板減少時(shí)表現(xiàn)為PLT減少M(fèi)PV也變小[9]。本文中肝硬化、重癥肝炎、肝癌組MPV與對照組比較存在顯著性差異（P＜0.01），而慢性肝炎組MPV與對照組無差異（P=0.75），可能與前者肝病嚴(yán)重、肝臟失代償程度有關(guān)。血小板數(shù)和功能改變與肝臟的再生關(guān)系密切。國外有研究發(fā)現(xiàn)，在血小板增多的條件下，切除小鼠90%的肝臟可有肝再生，生存率較血小板正常組增加[10]。還有一些研究認(rèn)為血小板減少可以加重肝纖維化，如Kodama等[11]研究發(fā)現(xiàn)，血小板可以通過肝細(xì)胞生長因子（HGF）Met信號途徑抑制Ⅰ型膠原的表達(dá)，從而起抗纖維化作用。肝臟是合成凝血因子及其抑制物的主要場所。慢性肝病時(shí)（除Ⅲ、Ⅳ因子外）幾乎所有凝血因子合成減少；各種營養(yǎng)物質(zhì)（特別是維生素K）吸收障礙，以致維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足。肝細(xì)胞受損使得清除纖溶酶和活化的凝血因子能力下降；肝素酶合成減少，滅活肝素能力下降，血漿肝素含量上升。以上因素共同作用導(dǎo)致TT、PT、APTT 延長，PT-INR增大；纖維蛋白原合成減少、纖溶增加而導(dǎo)致FIB 下降。雖然存在某些促凝機(jī)制：受損的肝細(xì)胞和活化的庫夫氏細(xì)胞清除凝血因子的能力下降導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)；壞死的肝細(xì)胞可以釋放促凝蛋白進(jìn)入到外周血中激活機(jī)體的凝血功能；受內(nèi)毒素活化的凝血因子和多種炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素Ⅱ、腫瘤壞死因子α可以直接激活促凝蛋白，但是由于肝臟損傷導(dǎo)致凝血因子產(chǎn)生減少程度遠(yuǎn)大于以上促凝機(jī)制所起的作用，所以慢性肝病患者體內(nèi)處于一種低凝血狀態(tài)[12]。另外通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察發(fā)現(xiàn)：與肝細(xì)胞受損程度呈負(fù)相關(guān)的是PLT、PCT、FIB，而PT、APTT、TT與受損程度呈現(xiàn)正相關(guān)，受損越嚴(yán)重，凝血機(jī)制越差[13]。尤其是患者病情由慢性肝炎進(jìn)展為重癥肝炎或者肝硬化、肝癌時(shí)，血小板和凝血功能各指標(biāo)呈明顯改變使得患者的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。

綜上所述，同時(shí)檢測凝血功能和血小板相關(guān)指標(biāo)可用于慢性肝病病情變化的監(jiān)測，對醫(yī)生及時(shí)了解患者肝損程度、調(diào)整治療方案、搶救患者生命具有重要的指導(dǎo)意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]孫洪坤，王嬌婷，張晨峰，等. 慢性肝病常用血清學(xué)指標(biāo)的回顧性分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22（9）：936-938.

[2]Ferro D，Celestini A，Violi F. Hyperfibrinolysis in liver disease[J]. Clin Liver Dis，2009，13（1）：21-31.

[3]王莉，于吉廣，鄒志強(qiáng). 血小板數(shù)和功能與肝臟疾病的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中華傳染病雜志，2013，31（9）：571-573.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1-13.

[5]林靜. 肝硬化患者血小板參數(shù)的變化及臨床意義[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6（1）：37-38.

[6]莫莉，曾學(xué)輝，李忠新，等. 網(wǎng)織血小板在慢性肝病合并血小板減少癥中的意義[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013， 34（14）：1823-1827.

[7]黃松亞，段朝暉，李競，等. 原發(fā)性肝癌患者凝血和血小板功能改變的臨床意義[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2002，4（6）：413-414.

[8]李琴，孫桂珍，王寶恩，等. 肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)與血小板生成素及脾臟指數(shù)間的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12（4）：210-212.

[9]徐海燕，劉琰，吳悅，等. 急慢性肝炎及肝硬化患者血小板參數(shù)的變化[J]. 黑龍江醫(yī)學(xué)，2007，31（5）：330-331.

[10]Myronovych A，Murata S，Chiba M，et al. Role of platelers on liver regeneration after 90% hepatectomy in mice[J]. J Hepatol，2008，49（3）：363-372.

[11]Kodama T，Takehara T，Hikita H，et al. Thrombocytopenia exacerbates cholstasis-induced liver fibrosis in mice[J]. Gastroenterology，2010，138（7）：2487-2498，el-7.

[12]周發(fā)為. 慢性肝病患者血漿中凝血酶激活的纖溶系統(tǒng)檢測的臨床意義[J]. 臨床血液學(xué)雜志，2013，26（8）：546-548.

[13]劉芳桃. 重癥肝病患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)觀察的臨床價(jià)值[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011，9（6）：83-84.

（收稿日期：2013-12-16）

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表1 各類慢性肝病患者血小板參數(shù)變化比較（x±s）

2.2 凝血功能檢測結(jié)果

慢性肝炎、肝硬化、重癥肝炎、肝癌組TT（t值分別為6.030、10.758、10.126、7.477）、PT（t值分別為5.181、17.700、14.983、14.738）、PT-INR（t值分別為5.405、5.294、4.180、5.125）結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；肝硬化、重癥肝炎、肝癌組APTT 結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為15.602、24.646、19.417，P均＜0.01）；慢性肝炎APTT與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值為1.909，P=0.06）。肝硬化、重癥肝炎、肝癌組FIB結(jié)果低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t值分別為-3.303、-13.170、-15.619、-12.088，P均＜0.01）。見表2。

表2 各類慢性肝病患者凝血功能結(jié)果變化比較（x±s）

3 討論

血小板由骨髓巨核細(xì)胞分化發(fā)育釋放而來，主要參與機(jī)體凝血機(jī)制，血小板的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、形態(tài)、生理生化性質(zhì)的改變均可導(dǎo)致凝血功能障礙[5]。造成血小板減少的因素包括脾臟對血小板的阻滯、血小板生成減少和破壞增加。慢性肝病患者往往由各種肝炎病毒感染引起，肝病病毒抗原吸附于成熟和未成熟血小板表面，并與相應(yīng)的抗病毒抗體結(jié)合，血小板被脾臟內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞[6]。有研究稱肝病患者脾亢使全身血小板的50%～90% 被阻留在脾臟，導(dǎo)致外周血小板減少[7]；病毒感染還引發(fā)機(jī)體免疫異常和自身免疫反應(yīng)，而慢性肝病患者由于病情長久反復(fù)更容易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生各種抗血小板抗體，而致輸入和自身血小板破壞增加；肝功能受損還導(dǎo)致促血小板生成素（TPO）水平減低，而脾臟淤血又使TPO降解增加；李琴[8]等研究表明：隨著肝臟損傷的加重，PLT和TPO水平逐漸下降，兩者之間存在正相關(guān)。本調(diào)查顯示所有慢性肝病患者PLT和PCT均存在不同程度下降，與對照組比較差異顯著（P均＜0.01）。肝臟是人體解毒和生物轉(zhuǎn)化最重要的臟器，長期肝損導(dǎo)致其清除血液內(nèi)毒素能力減弱，致使循環(huán)血中血小板聚集、活化并損傷增加。外周血小板減少刺激骨髓巨核細(xì)胞增殖、釋放加快，循環(huán)血小板呈“幼稚化”（即網(wǎng)織血小板），體積增大且不均一，血小板指標(biāo)表現(xiàn)為PDW值和MPV、P-LCR值不同程度增大；其次，可能因?yàn)楦闻K受損，導(dǎo)致網(wǎng)上內(nèi)皮系統(tǒng)亢進(jìn)，血小板在體內(nèi)各種致聚物質(zhì)作用下出現(xiàn)聚集傾向造成“假性”MPV、P-LCR值增大。由于MPV的大小反映血小板所含顆粒和血小板活性物質(zhì)的多少，隨著MPV的增大，血小板聚集和釋放功能明顯增強(qiáng)。根據(jù)Besseman對血小板數(shù)量減少進(jìn)行PLT和MPV檢測，發(fā)現(xiàn)免疫作用對血小板破壞增多時(shí)表現(xiàn)為PLT減少而MPV變大，若骨髓抑制使血小板減少時(shí)表現(xiàn)為PLT減少M(fèi)PV也變小[9]。本文中肝硬化、重癥肝炎、肝癌組MPV與對照組比較存在顯著性差異（P＜0.01），而慢性肝炎組MPV與對照組無差異（P=0.75），可能與前者肝病嚴(yán)重、肝臟失代償程度有關(guān)。血小板數(shù)和功能改變與肝臟的再生關(guān)系密切。國外有研究發(fā)現(xiàn)，在血小板增多的條件下，切除小鼠90%的肝臟可有肝再生，生存率較血小板正常組增加[10]。還有一些研究認(rèn)為血小板減少可以加重肝纖維化，如Kodama等[11]研究發(fā)現(xiàn)，血小板可以通過肝細(xì)胞生長因子（HGF）Met信號途徑抑制Ⅰ型膠原的表達(dá)，從而起抗纖維化作用。肝臟是合成凝血因子及其抑制物的主要場所。慢性肝病時(shí)（除Ⅲ、Ⅳ因子外）幾乎所有凝血因子合成減少；各種營養(yǎng)物質(zhì)（特別是維生素K）吸收障礙，以致維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足。肝細(xì)胞受損使得清除纖溶酶和活化的凝血因子能力下降；肝素酶合成減少，滅活肝素能力下降，血漿肝素含量上升。以上因素共同作用導(dǎo)致TT、PT、APTT 延長，PT-INR增大；纖維蛋白原合成減少、纖溶增加而導(dǎo)致FIB 下降。雖然存在某些促凝機(jī)制：受損的肝細(xì)胞和活化的庫夫氏細(xì)胞清除凝血因子的能力下降導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)；壞死的肝細(xì)胞可以釋放促凝蛋白進(jìn)入到外周血中激活機(jī)體的凝血功能；受內(nèi)毒素活化的凝血因子和多種炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素Ⅱ、腫瘤壞死因子α可以直接激活促凝蛋白，但是由于肝臟損傷導(dǎo)致凝血因子產(chǎn)生減少程度遠(yuǎn)大于以上促凝機(jī)制所起的作用，所以慢性肝病患者體內(nèi)處于一種低凝血狀態(tài)[12]。另外通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察發(fā)現(xiàn)：與肝細(xì)胞受損程度呈負(fù)相關(guān)的是PLT、PCT、FIB，而PT、APTT、TT與受損程度呈現(xiàn)正相關(guān)，受損越嚴(yán)重，凝血機(jī)制越差[13]。尤其是患者病情由慢性肝炎進(jìn)展為重癥肝炎或者肝硬化、肝癌時(shí)，血小板和凝血功能各指標(biāo)呈明顯改變使得患者的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。

綜上所述，同時(shí)檢測凝血功能和血小板相關(guān)指標(biāo)可用于慢性肝病病情變化的監(jiān)測，對醫(yī)生及時(shí)了解患者肝損程度、調(diào)整治療方案、搶救患者生命具有重要的指導(dǎo)意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]孫洪坤，王嬌婷，張晨峰，等. 慢性肝病常用血清學(xué)指標(biāo)的回顧性分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22（9）：936-938.

[2]Ferro D，Celestini A，Violi F. Hyperfibrinolysis in liver disease[J]. Clin Liver Dis，2009，13（1）：21-31.

[3]王莉，于吉廣，鄒志強(qiáng). 血小板數(shù)和功能與肝臟疾病的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中華傳染病雜志，2013，31（9）：571-573.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1-13.

[5]林靜. 肝硬化患者血小板參數(shù)的變化及臨床意義[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6（1）：37-38.

[6]莫莉，曾學(xué)輝，李忠新，等. 網(wǎng)織血小板在慢性肝病合并血小板減少癥中的意義[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013， 34（14）：1823-1827.

[7]黃松亞，段朝暉，李競，等. 原發(fā)性肝癌患者凝血和血小板功能改變的臨床意義[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2002，4（6）：413-414.

[8]李琴，孫桂珍，王寶恩，等. 肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)與血小板生成素及脾臟指數(shù)間的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12（4）：210-212.

[9]徐海燕，劉琰，吳悅，等. 急慢性肝炎及肝硬化患者血小板參數(shù)的變化[J]. 黑龍江醫(yī)學(xué)，2007，31（5）：330-331.

[10]Myronovych A，Murata S，Chiba M，et al. Role of platelers on liver regeneration after 90% hepatectomy in mice[J]. J Hepatol，2008，49（3）：363-372.

[11]Kodama T，Takehara T，Hikita H，et al. Thrombocytopenia exacerbates cholstasis-induced liver fibrosis in mice[J]. Gastroenterology，2010，138（7）：2487-2498，el-7.

[12]周發(fā)為. 慢性肝病患者血漿中凝血酶激活的纖溶系統(tǒng)檢測的臨床意義[J]. 臨床血液學(xué)雜志，2013，26（8）：546-548.

[13]劉芳桃. 重癥肝病患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)觀察的臨床價(jià)值[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011，9（6）：83-84.

（收稿日期：2013-12-16）

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