哮喘患者吸入表面激素減量后哮喘癥狀變化與誘導痰嗜酸性粒細胞比例的關系

王法霞 賴克方 陳如沖 羅 煒陳橋麗 鐘南山

·論著·

哮喘患者吸入表面激素減量后哮喘癥狀變化與誘導痰嗜酸性粒細胞比例的關系

王法霞1，2賴克方2陳如沖2羅 煒2陳橋麗2鐘南山2

目的探討吸入表面激素(ICS)減量后哮喘癥狀變化與誘導痰嗜酸性粒細胞(EOS)比例的關系。方法選擇專科門診已使用ICS治療的39例緩解期哮喘患者，進行誘導痰檢查。根據減量時間分為兩組，一組16例為緩解1個月后ICS劑量減半(減量1組16例)，另一組23例為緩解3個月后ICS劑量減半(減量2組)，予誘導痰檢查。分別予目前使用ICS劑量減半，并于ICS減量后1個月、2個月、3個月及6個月復診，復查誘導痰，觀察氣道炎癥變化,對所得數據應用SPSS15.0軟件分析。結果兩組患者ICS減量后3個月(43.8%vs. 21.7%)及6個月(43.8%vs. 43.5%)內哮喘癥狀復發率無顯著差異(P>0.05)；ICS減量后3個月復發組與未復發組患者減量前誘導痰EOS比例存在顯著差異(10.3%vs. 2.5%，P<0.05)。 ICS減量后6個月復發組與未復發組患者減量前誘導痰EOS比例也存在顯著差異(11.5%vs. 2.5%，P<0.05)。結論誘導痰EOS比例對判斷緩解期患者ICS減量后癥狀復發具有重要參考價值，臨床癥狀緩解后，參考誘導痰EOS比例進行ICS減量，有可能減少哮喘的復發。

支氣管哮喘； 氣道炎癥； 誘導痰； 嗜酸性粒細胞； 糖皮質激素

支氣管哮喘治療的目標是使用盡量少的藥物盡可能減輕或者緩解患者的哮喘癥狀，維持正常肺功能，減少哮喘復發。全球哮喘防治創議(GINA)指出對每周出現哮喘癥狀兩次以上或每天需要使用支氣管擴張劑的患者，建議使用吸入表面激素(inhaled corticosteroids, ICS)治療，病情嚴重者使用較高劑量ICS，病情控制后ICS減量，以達到最小維持劑量[1]。目前常用于調整哮喘患者ICS用量的依據有哮喘癥狀、支氣管擴張劑的使用次數、肺通氣功能和氣道高反應。方法是根據GINA方案中病情緩解3個月予ICS減量。研究認為無論是高劑量ICS維持治療，還是按GINA推薦階梯減量方法給予ICS減量，哮喘均有較高的復發率(>26%)[2]。有研究認為誘導痰嗜酸性粒細胞(eosinophil, EOS)增高是預測哮喘控制失敗的一個重要指標[3]。本研究試予哮喘患者病情緩解1個月減量與根據GINA方案癥狀緩解3個月后ICS減量，旨在觀察患者癥狀以及氣道炎癥與誘導痰EOS比例的變化。

對象和方法

選擇專科門診就診的已使用ICS治療的39例緩解期哮喘患者。予肺功能、誘導痰檢查。根據癥狀緩解后減量時間將患者分為兩組，一組16例為緩解1個月后減量(減量1組)。另一組23例為緩解3個月以上減量(減量2組)，ICS劑量≤200 μg/d者予停藥觀察，其余患者分別予目前使用ICS劑量減半，隨訪6個月，觀察患者減量后復發狀況。ICS減量后1個月、2個月、3個月及6個月復診，復查誘導痰，觀察氣道炎癥變化。

一、哮喘復發診斷標準

任何一周內出現下列情況之一視為哮喘復發：①出現日間哮喘癥狀≥2次/周；②因哮喘夜間睡眠時憋醒；③支氣管擴張劑使用≥2次/周；④出現活動受限，1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)呼氣峰流速值(peak expiratory flow, PEF)<80%預計值。

二、誘導痰處理

采用廣州呼吸疾病研究所實驗室建立的誘導痰處理方法[4]：患者吸入喘樂靈10 min后，用清水漱口、擤鼻，高滲鹽水超聲霧化吸入，然后用力深咳，咳痰至已消毒的培養皿，在收集到的痰中挑取密度大、黏稠度高的分泌物，稱重。加入二硫蘇糖醇(dithiothreitol, DTT)裂解，過濾雜質，離心，沉淀用磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer solution, PBS)懸浮，臺盼蘭鑒定細胞活力。制作細胞涂片，風干后多聚甲醛固定，染色，烘干后中性樹膠封片，光學顯微鏡下進行細胞分類。計數400個白細胞，進行細胞分類，包括EOS中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞。

三、統計學方法

結 果

一、緩解期患者基本資料

39例緩解期哮喘患者進行減量治療，平均年齡為：(33.4±11.2)歲，男15例，女24例。組間基本資料比較及誘導痰EOS比例比較均未見顯著性差異(P>0.05)，具有可比性，見表1、2。

表1 ICS減量前患者基本資料

注：FEV1：1 s用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 s用力呼氣率；MMEF：最大呼氣中期流量；ICS：吸入表面激素

表2 ICS減量前患者誘導痰炎癥細胞比較

注：EOS：嗜酸性粒細胞；Neu：中性粒細胞；Mac:巨噬細胞；Lym：淋巴細胞

二、減量1組與減量2組哮喘復發比較

39例緩解期患者ICS減量后接近半數的患者在半年內出現哮喘發作，2例停藥的患者中有1例停藥后6個月哮喘復發。兩組患者減量后3個月及6個月內哮喘癥狀復發率無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 ICS減量后不同時間內癥狀復發率比較

三、ICS減量后3個月、6個月內哮喘復發狀況比較

減量后3個月復發組與未復發組患者減量前年齡、病程、等基本資料、肺功能及ICS用量無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 3個月內復發組與未復發組減量前基本資料比較

注：FEV1：1 s用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 s用力呼氣率；MMEF：最大呼氣中期流量；ICS：吸入表面激素

兩組患者減量前誘導痰EOS比例(10.3%vs. 2.5%)存在顯著差異(P=0.011)，其他細胞比例無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 3個月內復發組與未復發組減量前誘導痰炎癥細胞比較

注：a與復發組比較具有顯著差異，P<0.05； EOS：嗜酸性粒細胞；Neu：中性粒細胞；Mac:巨噬細胞；Lym：淋巴細胞

減量后6個月復發與未復發患者減量前基本資料及肺功能無顯著差異(P>0.05)，見表6。

減量后6個月復發與未復發組患者減量前誘導痰EOS比例存在顯著差異(P=0.002)，其他細胞比例無顯著差異(P>0.05)，見表7。

表6 6個月內復發組與未復發組減量前基本資料比較

注：FEV1：1 s用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 s用力呼氣率；MMEF：最大呼氣中期流量；ICS：吸入表面激素

表7 6個月內復發組與未復發組減量前誘導痰

注：a與復發組比較具有顯著差異，P<0.05；EOS：嗜酸性粒細胞；Neu：中性粒細胞；Mac:巨噬細胞；Lym：淋巴細胞

討 論

根據GINA方案，當哮喘病情得到控制后治療應該降級，建議病情穩定3個月以上予ICS減量觀察，但對于ICS減量的最佳時間、減量順序及減少劑量的研究并不多[5]。Foresi等[6]的研究發現使用大劑量ICS一定時間后減至小劑量(200 μg)與直接使用小劑量ICS治療2個月，患者的氣道反應性好轉程度(PD20)及誘導痰嗜酸粒細胞比例無明顯差別。目前用來調整ICS劑量的方法有：①根據哮喘癥狀緩解ICS減量；②根據誘導痰EOS調整用藥；③根據呼出氣一氧化氮(fractional nitric oxide, FeNO)水平調整ICS用量等。其中以癥狀最為常用，目前推薦對單用中高劑量ICS治療病情控制后3個月可考慮ICS劑量減半，若使用ICS+長效β2受體激動劑(long acting beta 2 agonists, LABA)病情控制后應首先予ICS減半，并繼續應用LABA治療[7-8]。目前研究認為激素可以抑制氣道炎癥，但是不能從根本上治療哮喘的病因，降低激素劑量的結果就是減輕ICS對氣道炎癥的抑制，最終導致哮喘復發。本研究所選患者減量前使用ICS劑量為400(160～800)μg/d，ICS減量后2個月內復發率為25.8%，復發組與未復發組患者ICS減量前使用ICS劑量無顯著差異，說明哮喘的復發與減量前使用的ICS劑量無關。Kips等[9]認為高劑量ICS與低劑量ICS+LABA治療對哮喘的癥狀控制無顯著差別。Jatakanon等[10]將高劑量ICS(≥800 μg/d)直接減量至低劑量ICS(200 μg/d)，2個月內患者哮喘復發率與本研究結果類似，這也從一側面支持了我們的結論。

本研究發現病情緩解1個月與3個月減量組在ICS劑量減半后6個月內哮喘復發率均較高，二者之間無顯著差異。說明根據癥狀緩解實施ICS減量，不利于哮喘控制。Hawkins等[11]根據GINA對已使用高劑量ICS(≥1000 μg/d)治療達到病情穩定至少3個月的哮喘患者予每兩個月ICS劑量減半，直到ICS為低劑量維持，并隨訪觀察一年，并與持續應用高劑量ICS治療的患者相比較，顯示二者哮喘的復發率無顯著差異(31.0%vs. 26.0%)。因此無論是使用大劑量ICS維持治療，還是按照GINA推薦的降級治療進行ICS減量，哮喘均有較高的復發率。分析原因可能為，哮喘的臨床癥狀與潛在的氣道炎癥表現并不相符，氣道炎癥高者不一定臨床癥狀表現明顯。因此，初診哮喘患者選擇ICS治療劑量時除根據患者癥狀、肺功能外，還應考慮氣道炎癥因素，僅根據臨床癥狀緩解予ICS減量，并不利于哮喘癥狀的控制。

本研究發現ICS減量后哮喘癥狀復發組與未復發組患者的年齡、病程及ICS減量前肺通氣功能指標、ICS用量均無顯著差異，而減量前誘導痰EOS比例復發組卻顯著高于未復發組患者。說明氣道炎癥沒有得到有效控制的情況下的ICS減量者，哮喘復發時間較早，EOS在哮喘發作出現癥狀之前就已經出現增高[12]。有研究將病情穩定的15例哮喘患者的ICS劑量從高劑量直接降至低劑量，分別于ICS減量前后進行誘導痰細胞分類檢查，對復發組與未復發組患者進行比較，結果跟本研究類似，說明不同的氣道炎癥存在不同的ICS治療反應及不同的動態變化過程。同樣劑量ICS治療中，部分哮喘患者癥狀可以得到控制，另有部分患者氣道炎癥可能仍未得到控制，ICS減量后患者便會出現哮喘癥狀復發。

Green等[13]將誘導痰細胞分類檢查用于哮喘治療用藥的調整，根據誘導痰中EOS占有核細胞比例>3%、1%～3%、<1%，分別予ICS加量、維持原劑量和減量，并隨訪一年，與根據哮喘癥狀控制≥2個月調整ICS用量的方法相比較，發現前者哮喘急性發作的次數較后者少、哮喘發作的嚴重程度也較后者輕，且住院率降低，而每日應用的ICS劑量并無顯著差別。Jayaram等[14]根據誘導痰中EOS占有核細胞比例>2%，ICS加量2～4倍，≤2%時ICS量減半，并將其與根據癥狀控制ICS減量的方法比較，也得出類似的結果。曹文利等[15]的研究也發現根據誘導痰嗜酸性粒細胞比例調整ICS使用劑量，哮喘的復發率明顯低于根據癥狀調整用藥者。因此，建議根據誘導痰EOS情況決定ICS減量的時機及方法，調整ICS劑量，使更多的患者哮喘病情得到更好的控制。

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(本文編輯：張大春)

王法霞，賴克方，陳如沖，等. 哮喘患者吸入表面激素減量后哮喘癥狀變化與誘導痰嗜酸性粒細胞比例的關系[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 490-493.

Relationship of symptom changes and induced sputum eosinophil proportion in asthmatic patients after inhaled corticosteroids-dose reduction

WangFaxia1,2,LaiKefang2,ChenRuchong2,LuoWei2,ChenQiaoli2,ZhongNanshan2

(1GuangzhouPanyuDistrictCentralHospital,Guangzhou510120,China;2GuangzhouInstituteofRespiratoryDiseases,Guangzhou510120,China)

LaiKefang,Email:klai@163.com

Objective To explore the relationship of symptom changes and induced sputum eosinophil(Eos) proportion in asmatic patients after inhaled corticosteroids(ICS)-dose reduction. Methods Induced sputum by hypertonic saline aerosol inhalation were performed in 39 patients with stable asthma after ICS treatment. All patients were divided into two groups according to the time of ICS-dose reduction. The patients got a 50% ICS-dose reduction respectively 1 month(group 1, 16 cases), 3 months(group 2, 23 cases)after asthma symptom remission. The followed visits took place at 1, 2, 3 and 6months after ICS-dose reduction, differential cell counting in the induced sputum were carried out to evaluate airways inflammation. All of the data were analyzed by SPSS15.0. Results The asthma recurrence rate was similar in both groups during 3 months (43.8%vs. 21.7%) and 6 months (43.8%vs. 43.5%) after ICS-dose reduction(P>0.05); The percentage of induced before ICS reduced was significantly different between patients with asthma relapse and without asthma relapse 3 months after ICS-dose reduction (10.3%vs. 2.5%,P<0.05), so did 6 months after ICS-dose reduction (11.5%vs. 2.5%,P<0.05). Conclusions The putum Eos proportion may be an important predictor for the risk of relapse in stable asthmatics after the ICS-dose reduction. Asthma relapse would be reduced if ICS-dose was reducted according to the outcome of induced sputum, when asthma symptom was remissed.

Bronchial asthma; Airway inflammation; Induced sputum; Eosinophil; Corticosteroids

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.003

廣東省自然科學基金面上項目(20731);衛生部行業專項課題子項目(201002008)

1510120 廣州番禺區中心醫院2510120 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫科大學附屬第一醫院

賴克方， Email: klai@163.com

R563

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2014-08-26)