硼替佐米治療多發性骨髓瘤的臨床應用

蔣艷+葉翎

【關鍵詞】硼替佐米；蛋白酶體抑制劑；多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性腫瘤，來源于B淋巴細胞，表現主要為貧血、M蛋白、骨骼破壞、腎功能受損等，好發于中老年人群，異質性很強，在疾病的進展速度、治療反應及預后等有很大差異。伴隨新的靶向藥物在臨床中的不斷應用，使MM緩解率得到明顯提高，生存期得到改善，由過去的3～4年延長到目前的5～7年[1-2]。2003年硼替佐米（Bortezomib）被批準用于MM的治療，成為第一個被準許用于臨床的蛋白酶體抑制劑，效果較好。

硼替佐米的作用機制

26S蛋白酶體是一種蛋白質復合體，降解與泛素結合的蛋白質，使細胞內多級信號串聯收到影響。因此，蛋白酶體成為抗腫瘤治療的重要靶點。硼替佐米是一個具有高度選擇性的26S硼酸鹽，選擇性和蛋白酶活性位點的蘇氨酸的結合，可逆地抑制26S亞基的胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶活性，且有高度特異性，使泛素化的蛋白質不被降解來進行抗腫瘤。MM細胞分泌大量球蛋白，MM的靶向治療通過調節微環境，使MM細胞和骨髓基質細胞之間的相互作用被阻斷，或直接作用于MM細胞內的關鍵信號傳導通路，達到控制瘤細胞增殖、誘導凋亡的效果。研究表明，硼替佐米可以導致MM細胞凋亡，阻止細胞黏附在微環境中，抑制腫瘤細胞的生長、存活、耐藥和遷移。

抑制NF-κB活性：NF-κB是Rel家族成員，可因NF-κB抑制劑（IκB）的阻留失去活性，MM細胞中NF-κB的活動明顯增強，具有促生長和抗凋亡的作用。硼替佐米通過穩定IκB來抑制NF-κB的活性，阻止其向核內轉移，繼而阻斷白細胞介素-6（IL-6）、細胞生長因子、血管細胞黏附因子-1（VCAM-1）、血管內皮細胞與骨髓間質細胞（BMSC）的黏附，使瘤細胞凋亡。總之，硼替佐米抑制NF-κB的活化，既作用于MM細胞，也作用于BMSC。

上調p21和p27蛋白水平：P21和p27蛋白為細胞周期依賴性激酶抑制物，在瘤細胞中，經過泛素蛋白酶體途徑得到清除，導致組織異常增生。硼替佐米可誘導p21以及p27蛋白的累積，使細胞停滯在G1期，無法進入S期，從而導致MM細胞周期停止。

MM中位生存期大約為3年，采用常規化療，完全緩解率（CR）不足10%

盡管大劑量化療聯合造血干細胞移植、沙利度胺及其衍生物的廣泛應用，使生存期得以延長，但MM仍無法治愈，所以新型化療藥的使用成為提高本病療效的關鍵。

初治多發性骨髓瘤患者：以硼替佐米為基礎的化療對于初治的MM患者是一種療效確切的新的治療之選。孫園園等報道了以硼替佐米聯合VAD（長春新堿+吡柔比星+地塞米松）方案治療初治患者15例[3]，其中CR 3例，接近完全緩解（nCR）5例，CR+nCR 8例，總反應率為100%，總有效率為86.7%，效果顯著。研究表明，硼替佐米初治效果較好的MM患者，再次給予硼替佐米治療反應率仍較高，總有效率為60.5%，其中CR率為6.5%。

化療后序貫自體造血干細胞移植患者：以硼替佐米為基礎，聯合地塞米松及阿霉素在初治MM中具有較好療效，且硼替佐米作為誘導治療，不影響序貫自體造血干細胞的動員、采集及移植后的造血重建，誘導治療后序貫ASCT可以進一步提高CR/nCR率，同傳統治療相比，患者的總生存（OS）期、疾病無進展生存（PFS）期明顯延長，特別對于年輕、適合ASCT的患者，中位生存期可延長到8～10年[4-6]。

復發多發性骨髓瘤患者：新藥的應用使MM患者的生存期不斷延長，復發患者的比例也逐漸增多，該部分患者臨床表現復雜，加上出現繼發性多重耐藥，治療起來比較困難。針對復發患者，首先需制定合理的治療目標，如果一般狀況良好，應盡量獲得最大程度地緩解，延長生存期；如患者處于疾病的終末期，一般狀況很差，則應把控制疾病進展和提高生活質量作為治療目標。硼替佐米起效迅速，可以在最短時間內緩解患者的臨床癥狀，故常推薦硼替佐米治療MM復發患者。VISTA試驗發現，初始治療使用硼替佐米的患者，復發后硼替佐米再治療，至少有47%的患者獲得PR，且3～4級不良反應發生率低，也不會增加MM的耐藥性，毒性也未出現累積現象[7]。

伴腎功能損害患者：腎功能損害是MM患者常見的并發癥之一。嚴重的腎功能損害與高感染率、死亡率相關[8]。硼替佐米在MM的治療中療效顯著[9-10]，而且由于其主要經過肝臟細胞色素P450酶氧化代謝失活，在尿中基本無活性物質存在，因此腎功能損害的患者應用也很安全。既往的研究顯示在腎功能損害的患者中應用硼替佐米是安全有效的，而且還能改善患者的腎功能[11]。

硼替佐米的不良反應及處理

眾所周知，所有的化療藥物在發揮治療作用時，均有其不良反應。由于硼替佐米的靶點眾多，盡管其為靶向治療藥物，也存在不良反應，疲乏、胃腸道反應、體位性低血壓、血細胞減少和周圍神經病變（PN）較常見。

疲乏：往往開始于用藥早期，且持續存在，試用小劑量激素和減少硼替佐米劑量可改善。

PN：在復發的患者中常見，發生率為35%～37%，其中9%～13%為≥3級。處理的方法包括減低硼替佐米的劑量[12]、調整間隔時間、停用或者使用抗焦慮類、抗抑郁類及適量補充維生素，也可采取皮下給藥的方式減少PN的發生[13]。

血液學毒性：可引起血小板減少，發生機制是通過抑制血小板出芽來影響巨核細胞的血小板生成，與藥物使用周期性有關，停止治療后可迅速恢復，嚴重的出血事件較少，如出現可輸注血小板，而不必減少藥物的劑量。

硼替佐米的未來展望

蛋白酶體是一類新的腫瘤治療分子靶點，蛋白酶體抑制劑使腫瘤的靶向治療得以實現。硼替佐米作為第1代蛋白酶體抑制劑，在初治或復發、難治的MM患者中，具有良好的臨床效果，并與其他藥物聯合應用方案靈活，更利于臨床使用。隨著新藥的研發，相信未來MM的治療前景更加廣闊，MM成為可治愈疾病也將成為現實。

參考文獻

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第一作者：蔣艷，在讀研究生，現就讀于濟南大學醫學與生命科學學院。聯系電話15854799566

通訊作者、審校人：葉翎，主任醫師，工作于濟寧市第一人民醫院。