硫化氫與心血管疾病關系進展

彭文等

【摘要】硫化氫（hydrogen sulfide H2S）是一種重要的內源性氣體信號分子，是氣體信號分子家族中的一員。20多年來，從它第一次在人體內被發現至今，各國科學家對其做了大量的研究，發現它在人體心血管、神經、消化等多個系統發揮生理學效應。在心血管系統，其具有抑制平滑肌細胞增殖，對抗心肌缺血-再灌注損傷，心肌負性肌力等多種生物學效應，并與動脈粥樣硬化，高血壓，心衰等心血管疾病關系密切，本文就硫化氫與心血管疾病關系的最新研究進展做一綜述。

【關鍵詞】硫化氫；動脈粥樣硬化；高血壓；心衰

硫化氫的生物學特性

硫化氫，同氣體信號分子家族其它成員一樣，一直被認為對人體是一種劇毒的物質，然而目前它被認為是一種重要的氧化還原信號分子。過去近十年的研究已經闡明了硫化氫在降低肺動脈高壓、抗缺血-再灌注損傷、細胞保護、抗炎、血管新生及治療性血管方面的作用[1]。

硫化氫在體內的合成途徑包括生物酶合成途徑和非酶途徑，其中生物酶合成途徑包括以胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine-β-synthase CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（Cystathionine-γ-lyase CSE）為限速酶的轉硫途徑和以丙酮酸巰基轉移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase 3-MST）為限速酶的分解代謝途徑，同時還有極少數硫化氫能夠通過體內的一些含硫無機物，如硫代硫酸鹽、胱硫醚等的氧化還原反應而產生。上述三種酶在哺乳動物體內的表達具有組織學特異性，CSE是人體心血管系統轉硫途徑中最關鍵的酶，CBS則主要在大腦及神經系統中表達，而3-MST在大腦及血管內皮中均能合成硫化氫，此外，這三種酶在肝，腎，胰腺及胃腸道含量均很豐富。

硫化氫在體內的代謝途徑有三條。大部分硫化氫在線粒體中被氧化分解，另有一部分通過巰基-S-轉移酶（thio-S-methytransferase，TSMT）甲醇化為甲硫醇和二甲基硫，最后有一部分與氧化血紅素結合形成硫高鐵血紅蛋白，其終產物為硫酸鹽或硫代硫酸鹽，最后經尿液排出。

硫化氫與心血管疾病

心血管系統疾病是人類健康的頭號殺手，也是心血管醫學面臨的長期而嚴峻的挑戰。隨著我國經濟水平的不斷提高，心血管疾病尤其是冠心病等動脈粥樣硬化性疾病帶來的危害日漸突出。硫化氫作為氣體信號分子家族中的一員，具有抑制平滑肌細胞增殖、對抗心肌缺血-再灌注損傷、心肌負性肌力、抗炎、舒張血管等功能，對高血壓、動脈粥樣硬化、肺動脈高壓、心衰等諸多心血管系統疾病的發生發展發揮重要的病理生理學作用。

硫化氫與動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）的發生發展涉及多種機制，近年來多數的研究結果支持其為慢性炎癥的過程[3]。Liu Z等利用載脂蛋白E基因敲除技術發現[2]，經過處理后，硫化氫可以起到減輕血管炎癥和氧化應激，穩定內皮，減少粥樣斑塊的形成。Mani等利用基因敲除技術發現硫化氫可以抑制動脈粥樣硬化的進展[4]；另外通過進一步研究發現硫化氫是通過抑制黏附分子的表達和血管內膜的增殖起到血管保護作用，而減少硫化氫的產生卻能促進動脈粥樣硬化的形成，由此推斷CSE/H2S途徑是一種重要的抗動脈粥樣硬化的藥物作用靶點。

硫化氫與高血壓：高血壓是一種以動脈血壓升高為特征的臨床綜合征，常伴有心、腦、腎、視網膜等靶器官損害，分為原發性和繼發性。其主要病理生理學改變包括血管舒縮功能異常和血管重構等。近年來研究發現硫化氫具有舒張血管，抑制血管平滑肌增殖等效應，參與了高血壓發生發展的病理生理過程。Li L等發現硫化氫能夠使小鼠的主動脈環表現出緩慢的舒張效應[5]，并且可以通過開放血管平滑肌ATP依賴性鉀離子舒張腎臟血管從而增加腎臟灌注量。

肺動脈高壓是一種極度嚴重的疾病，如果不及時治療，患者的肺動脈高壓會逐步加重，甚至使壽命縮短。目前臨床上對該病的治療手段比較有限，而新近的研究結果發現硫化氫可能使其成為一種新型的治療肺動脈高壓的藥物。已經證實內源性硫化氫和CSE表達的減少可以促進肺動脈高壓的發展和肺血管的重建[6]。低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension HPH）與低氧性肺血管收縮密切相關，哺乳動物肺血管能夠通過感應氧氣水平重新調整肺血流量，而硫化氫與一氧化氮和一氧化碳的相互作用可能與HPH的發病機制密切相關。簡單地講，硫化氫能夠通過上調HO/CO途徑和抑制NOS/NO途徑來抑制HPH的病理過程。而在另一型肺動脈高壓-高動力性肺動脈高壓的相關研究中，在對模型小鼠觀察11周以后發現肺動脈及肺組織中血漿硫化氫水平和CSE nRNA水平下降，而這種現象與原發性高血壓動物的模型相似。當然，不能排除內源性硫化氫的這種改變是繼發于肺血流量增加的基礎之上的[7]。另外，給上述模型補充硫氫化鈉后發現處理后的模型肺動脈高壓得到了緩解，在經過上述處理后，肺動脈壓力較前下降了20%并且肺組織重構得到了部分緩解，此外，肌性動脈的百分比和肺動脈的中層相對厚度均得到了降低。硫化氫發揮這種保護效應的機制可以歸結于以下幾點：①抑制血管活性肽；②上調HO-1/CO途徑；③抑制肺血管炎癥[8-9]。

硫化氫與心衰：心衰是由各種疾病引起心功能減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機體的需要，并由此產生一系列癥狀和體征的臨床癥候群，其發生發展涉及多個病理生理過程，近年的研究發現硫化氫參與了心衰發病的多個機制，并能夠在一定程度上延緩心衰的發生與發展。Givvimani S等研究發現硫化氫能夠促進血管生成[10]，同時還能對體內抗血管生成的因素起到抑制作用。此外，還能降低心肌纖維化程度、延緩代償性肥大向心衰的轉變過程。Kondo K等利用基因敲除和轉基因技術發現[11]，硫化氫能夠減弱氧化應激和增加心衰細胞的血管密度從而起到心血管保護作用。并證明心衰時，硫化氫的水平降低。此外，CSE在心衰的心血管保護中起到至關重要的作用，同時口服硫化氫治療可以阻止代償性心衰向失代償性心衰發展的過程，這種作用在某種程度上是通過上調內皮元性一氧化氮合酶和增加一氧化氮的生物利用度實現的。Polhemus DJ等則發現硫化氫可以為新生血管創造一個促進血管生成的環境從而減弱心衰時的左心室重構和功能紊亂[12]。

展望

作為新型氣體信號分子家族的一員，硫化氫在心血管系統中具有廣泛而重要的病理生理作用，但是其對心血管系統其它病種，如心律失常，結構性心臟病等方面的可能機制有待進一步闡明。此外，它對心血管疾病一些關鍵病理生理過程發揮的作用，使其作為新型心血管系統藥物應用于臨床成為可能，但是在這之前，勢必需要科研工作者進行大量研究，我們期待硫化氫在心血管領域的更新、更有意義的進展。

參考文獻

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[12]Polhemus DJ，Kondo K，Bhushan S，et al.Hydrogen sulfide attenuates cardiac dysfunction after heart failure via induction of angiogenesis.Circ Heart Fail.2013，6（5）：1077-1086.